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前言：我们知道肺癌的预后最主要看分期，分期越早，治疗效果越好；术后是否需要辅助治疗，也主要看分期，分期越早越是不需要。2021年有出台过一个术后辅助治疗的指南。告诉我们1A期肺癌术后辅助化疗没有获益，所以目前普遍的、正确的观点是1A期肺癌不需要术后辅助治疗，只需随访；而1B期有高危因素的经多学科讨论可以予以化疗，EGFR阳性的建议奥悉替尼术后辅助靶向治疗。但现在有越来越多医生也在重新审视这一观点，难道1A期真的就不需要术后辅助治疗吗？那为什么仍只有75%的5年生存率？如何筛选出那些有较大复发转移风险的1A期患者，对他们进行辅助治疗是不是能改善预后？我个人是一直认为指南是滞后的，落后于临床的需要求，有时候，突破指南也是需要的。今天我们来聊聊这个话题。 早期肺癌的五年生存率： 我们先来看不同分期肺癌的治疗效果情况，我汇成下面的表格，以方便对比：
即使是1A期的早期肺癌仍只有77-92%或75%的5年生存率！这给了这个群体非常大的思想压力。为什么早期肺癌的治疗效果仍不够如人意？ 肺癌的TNM分期： 我们发现肺癌的分期主要基于三个方面，一是肿瘤大小，即T分期；二是淋巴结有无转移，即N情况；三是有无远处转移，即M情况。有且只有这三个维度来确定最终的分期。具体是下面这样的： 第八版的TNM分期表：
其中最新版的卫健委肺癌诊疗指南2022版关于T分期的描述是如下这样的： T 分期（原发肿瘤） pTX：未发现原发肿瘤，或者通过痰细胞学或支气管灌 洗发现癌细胞，但影像学及支气管镜无法发现。 pT0：无原发肿瘤的证据。 pTis：原位癌 pT1：肿瘤最大径≤3cm，周围包绕肺组织及脏层胸膜， 支气管镜见肿瘤侵及肺叶支气管，未侵及主支气管。 pT1mi：微浸润性腺癌。 36 pT1a：肿瘤最大径≤1cm。 pT1b：肿瘤 1cm<最大径≤2cm。 pT1c：肿瘤 2cm<最大径≤3cm。 pT2：肿瘤 3cm<最大径≤5cm；或者肿瘤侵犯主支气管 （不常见的表浅扩散型肿瘤，不论体积大小，侵犯限于支气 管壁时，虽可能侵犯主支气管，仍为 T1），但未侵及隆突； 侵及脏层胸膜；有阻塞性肺炎或者部分或全肺肺不张。符合 以上任何 1 个条件即归为 T2。 pT2a：肿瘤 3cm<最大径≤4cm。 pT2b：肿瘤 4cm<最大径≤5cm pT3：肿瘤 5cm<最大径≤7cm。或任何大小肿瘤直接侵犯 以下任何 1 个部位，包括：胸壁（包含肺上沟瘤）、膈神经、 心包；同一肺叶出现孤立性癌结节。符合以上任何 1 个条件 即归为 T3。 pT4：肿瘤最大径＞7cm; 无论大小，侵及以下任何 1 个 部位，包括：纵隔、心脏、大血管、隆突、喉返神经、主气 管、食管、椎体、膈肌；同侧不同肺叶内孤立癌结节。 我们今天不管其他T，只看T1和T2a。简单的说在没有淋巴结转移与远处转移前提下，只要肿瘤小于等于3厘米就是T1N0M0，也就是1A期。我在意的主要是三点：一是磨玻璃或混合磨玻璃的T1与实性的T1能一样吗？二是直径2.9厘米与3.1厘米有差别吗？三是鳞癌与腺癌，腺癌中的不同亚型能一样吗？ 早期肺癌术后辅助治疗指南： 但是我们看Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021版）的推荐：
只要1A期不管EGFR状态都是推荐只需要术后随访。不需要术后辅助治疗，包括化疗或靶向治疗。 （一）实性结节与磨玻璃结节是不一样的 我在自己公众号反复引用的这篇2021年6月份发表的文章带来了磨玻璃结节表现的浸润性腺癌IA期的5年术后无复发证据。  研究来自于上海市肺科医院放射科。纳入273例肺纯磨玻璃结节患者，术后证实为浸润性肺腺癌(IAC)。排除了术后病理为原位癌(AIS)和微浸润腺癌(MIA)的患者。这些浸润性腺癌，按照大小分为A组：10mm及以内；B组：>10－20mm；C组：>20－30mm；D组：>30mm。按直径大小分为纯磨玻璃结节为浸润性腺癌的ABCD组：
术后的病理类型和预后为本文重点:术后ABCD四组均以贴壁型为主要病理类型，少量腺泡型及乳头型，没有不良的实体型和微乳头型出现。而术后的5年复发率观察发现，ABCD四组均无一例患者出现复发。也就是说，这项研究中，磨玻璃表现的肺结节，直径即使超过了30mm，而且术后病理为浸润性腺癌，术后5年依然几乎不会复发。总的来说，只要是纯磨玻璃病灶，即使病理是浸润性腺癌，甚至大于3厘米，仍有100%的5年生存率。也就是说只要是磨玻璃结节，它的预后就非常好，如果它们与实性结节同被分期在1A时，由于它们即使浸润性腺癌，仍有100%的5年生存率，那么国内统计的75%的5年生存率要么没有把磨玻璃结节的放在里面（数据来源的年份，磨玻璃结节还不常见），要么被这些效果好的磨玻璃结节大大拉高了5年生存率，否则只统计的实性结节的1A期肺癌，远期效果远没有统计的这么好。 （二）腺癌与鳞癌，以及腺癌中的不同亚型治疗效果是不一样的 1、实性为主但伴贴壁亚型的：下面这篇研究也是我在公众号中反复拿来说事的，因为它能说明问题呀。上海胸科医院医疗团队在2022年发表在国际知名肺癌期刊<肺癌转化研究（Transl Lung Cancer Res）>上的一篇文章，分析了上海胸科医院2014.1到2016.8期间诊治的肺癌患者。纳入接受手术切除、病理回报以腺泡/乳头为主型肺腺癌（即中度侵袭性肺腺癌）、病理确证无淋巴结和无远处转移者（N0M0）、以及肿瘤最大经不足3cm者。最终，纳入人群697例。其中，记录病理成分是否存在贴壁（Lepidic, Lep），微乳头Micropapilary，MP）和实性成分（Solid，S）。MP/S-，指的是既没有微乳头成分，也没有实性成分；MP/S+，指的是有微乳头成分或有实性成分。基于此，将整组患者划分为4组：组1，没有微乳头或实性成分，有贴壁成分，记录为MP/S-Lep+，有314例，占比45.0%；组2，没有微乳头或实性成分，也没有贴壁成分，记录为MP/S-Lep-，有144例，占比20.7%；组3，有微乳头或实性成分，也有贴壁成分，记录为MP/S+Lep+，有133例，占比19.1%；组4，有微乳头或实性成分，没有贴壁成分，记录为MP/S+Lep-，有106例，占比15.2%。生存比较如下：
数据来源实际上相当于实性成分为主的1A期（T1）肺腺癌。我们仔细分析上面的表格数据，发现只要有磨玻璃成分（基本等同于贴壁亚型），有微乳头或实性成分的，5年生存率也达96.6%,如果没有微乳头或实性成分，更是高达98.4%的5年生存率。也就是说实性为主的腺癌，只要有贴壁成分效果也就非常好。
其次，气腔播散对预后的不良影响似乎只有在实性结节才显著。2020年刊载在<欧洲心胸外科杂志（EJCTS）>上刊载过一项回顾性研究。作者回顾性分析了2011.1~2012.12期间在上海肺科医院接受肺叶切除的I期肺腺癌患者的病史资料。最终，纳入目标人群620例，其中气腔播散（STAS）阳性人群167名，占比26.9%。其中，有145名出现在纯实性结节中，占比86.8%。进一步分析发现，气腔播散对预后的影响，只出现在实性结节中，而在毛玻璃人群失去意义。
5、鳞癌的生物学行为有别于传统实性腺癌（多不是含贴壁的亚型），磨玻璃腺癌也有别于传统腺癌：腺癌的不同亚型之间有区别，我们前文已经有相关叙述。其实鳞癌腺癌不分同样是会带来预后判断的偏差的。临床中我们发现许多长得很大的鳞癌，但却淋巴结均没有转移，也没有远处转移，手术切除效果惊人的好，比如下面这些例子：
上图这个病例是2015年3月份开的，病人当时43岁，检查发现左下肺巨大占位，直径达10厘米，几乎占了整个下叶，旁边只有少许肺组织了。做了左肺下叶切除，至今已经整7年!每次复查都没有肿瘤复发或转移情况。病理示鳞癌。
上图这个病人是2019年1月份开的，因为腹痛到其他科室看病，检查后开始以为是左侧大量胸腔积液，请我会诊后我感觉胸水中有实性巨大占位，约有12-13厘米许，经过增强CT确定是左下肺巨大占位，根本已经没有空隙了，术中发现肿瘤侵犯膈肌，还切了部分膈肌。现在术后已经3年多了，没有复发或转移情况。术后病理：鳞癌。
上面这个病例是2018年4月份的，男性，55岁，右下叶鳞癌，影响到下叶开口，做了中下叶切除。肿瘤及其导致的阻塞性肺不张，病灶约有8厘米许。到目前已经4年多了仍未见确切复发或转移。
上图是男性，60岁，左下肺鳞癌，大概在6-8厘米左右，做了左下叶切除，到现在已经5年了，复查均没有肿瘤复发或转移情况。
上例是72岁男性，同样是左肺下叶鳞癌，长径没有测量，但估计在6-8厘米左右，肿瘤部分约5-6厘米，无端部分肺不张。也是做了手术，已经5年多了。 可见这么些巨大的肿瘤，经过我们努力予以手术切除，术后都获得满意的生存，他们都是鳞癌，虽然巨大但发现时没有远处转移，也没有淋巴结转移。反而手术切除的预后多是非常的好。腺癌如果实性，长这么大，早转移了，没有手术机会了。所以鳞癌与腺癌也是不一样的，分期时将它们都统一分为非小细胞肺癌，都按T、N、M三个方面来评估，可能并不能非常精准的指导临床。 （三）多少厘米为界区分T大小，是人为制定的，其实不能精准反应肿瘤的生物学行为 1、我没有看相关的文章，但我一直认为我们平常讲的磨玻璃结节8毫米以下风险小，8毫米以上危险大些，难道7毫米与9毫米会有本质的不同？主要还是看磨玻璃结节的密度以及有无血管征、毛刺、分叶或胸膜牵拉等恶性征象。 2、亚肺叶切除与肺叶切除的研究多以2厘米为界，难道1.9厘米的能亚肺叶切，而2.1厘米的就不行？这时候其实主要是应该看有无磨玻璃成分，或病理亚型上有无贴壁亚型，因为有贴壁就效果好得多。 3、T1与T2的分界限是3厘米，难道2.9厘米与3.1厘米有质的区别？显然同样不是的！这时候更要紧的是鳞癌还是腺癌、腺癌的病理亚型是什么。
即便在校正其他预后因素影响后，术后化疗对预后的影响依然显著：接受术后化疗，可以把复发风险降低55%，可以把死亡风险降低51%。 个人想法： 既然人为制定的大小分界并不是决定性的（T1的2.9厘米与T2的3.1厘米其实没有区别）、更重要的不同的病理类型和病理亚型（鳞癌或腺癌，腺癌中的贴壁型、腺泡型、乳头型以及微乳头、实性型或复杂腺体等不同亚型），还有相关的高危因素（胸膜侵犯、脉管侵犯以及气腔播散），那么更为合理的对于1A期肺癌是否给予术后辅助治疗的依据就应该包含这些因素，而不仅仅是肿瘤大小T分期一个因素（N0与M0）。不用循征学依据，我们来猜想一下，是不是可以按下面这张表格来推荐：
结束语： 随着肺癌疾病谱的变化以及病理诊断学的发展，传统的肺癌分期其实已对在一定程度上与临床需要脱节，但指南或分期的更改必要循证学依据的研究来支持，而肿瘤的治疗效果、随访时间，尤其是早期肺癌的话，本身效果比较好，需要更长时间的随访才能有结果，以致不能及时进行更新。个人一直认为回顾性的分析同样非常有意义，如果我们以人为本，从怎样最有利于患者的角度出发，经过充分的沟通，取得患方的理解，而且真心是为了患者的利益考虑，尤其是大医院的大咖们是需要突破指南的，出可以鼓励患者进入临床研究。但我们在扩大1A期术后辅助治疗适应证的同时，更要警惕对1A期肺癌以及多发磨玻璃结节肺癌和部分1B期肺癌的过度治疗问题。以后有机会我们再讨论另一个极端：临床也是相当普遍存在的对1A期患者的过度治疗。
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