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组织特异性摄取和充分的生物分布是药物开发的中心目标。跨越血脑屏障是向中枢神经系统输送治疗药物的主要挑战，人们一直在试图破译血脑屏障结构的复杂性和可塑性。与此同时，另一种方法是通过利用生物机制（如腺病毒载体AAV或细胞外囊泡EV作为药物载体）来改善给药系统，试图提高治疗药物的渗透性。来自以色列特拉维夫大学的研究人员回顾了使用腺病毒载体AAV或细胞外囊泡EV进行药物装载的可行性，突出了EV（而非AAV）作为神经发育障碍治疗的传输系统的优点和局限性。这项综述论文以“Extracellular vesicles over adeno-associated
viruses: Advantages and limitations as drug delivery platforms in precision
medicine”为题于新一期的Advanced
Drug Delivery Reviews杂志上发表。 
神经发育障碍是一种涉及中枢神经系统异常发育的障碍和综合征。这可能包括发育性大脑功能障碍，表现为神经精神问题，或运动功能、学习、语言和非语言交流障碍，是一个具有挑战性的生物学和医学问题。在体内，中枢神经系统（CNS）的内稳态会受到很多因素调节，而血脑屏障（BBB）维持了神经功能微环境。然而，从治疗和给药的角度来看，由于血脑屏障的低渗透性，很难通过药物直接对CNS进行调节。目前的药物开发策略专注于利用已知的生物途径和机制来增强大脑对药物的吸收。例如，利用能量逆浓度梯度运输分子的转运蛋白已被用于运送左旋多巴用于治疗帕金森症。左旋多巴在血脑屏障中的转运被证明是由血脑屏障大中性氨基酸转运体1型（LAT1）介导的。在不使用转运蛋白的情况下，像哌甲酯（一种治疗注意缺陷多动障碍的药物）这样的分子，可以依靠该物质的药代动力学特性，沿浓度梯度扩散通过血脑屏障。近年来，在神经疾病的基因治疗潜力方面取得了显著进展，许多单基因神经疾病的因果突变现在已经被确定作为靶点。由于对疾病发病机制的理解不断加深，“一次性完成多种靶点”的治疗方法具有持久的药理学和疗效，很有吸引力。具体来说，这种方法对需要更复杂的中枢神经系统给药策略。单次给药被认为是基因治疗的一个关键手段，因此许多研究都专注于微调治疗方法，优化如腺相关病毒（AAV）或慢病毒的治疗方案。AAV是细小病毒家族的一员，其特征是无包膜的二十面体衣壳，携带4.7 kb单链DNA。AAV的基因组两侧是倒置末端重复序列（ITR），编码了三个基因亚群，分别是用于复制的基因、结构衣壳基因和一个称为装配激活蛋白的小型病毒辅助因子。AAV有多种血清型，其感染机制和途径不同。重组AAV是通过消除病毒基因组中的所有开放阅读框而产生的。这种设计作为复制缺陷病毒，将病毒转置到载体上，载体中病毒基因的缺失极大地减少了安全隐患，并为插入治疗性基因释放了基因装载空间。AAV在细胞系中的生产系统包含病毒粒子组装、包装和扩增所需的所有成分和辅助因子，因为AAV载体缺乏自主复制的能力。因此，人们开发了各种能够支持大规模AAV病毒粒子载体生产的系统。最常见的系统是短暂转染多个质粒的HEK293细胞。迄今为止，AAV已在200多项人体研究中使用，总体耐受性良好。细胞外载体（EV）是细胞来源的膜结构，在进化保守过程中分泌。外泌体直径50 - 150nm，起源于内体系统，与微泡不同，微泡是由质膜脱落的150-1000纳米结构。EV的物质支持了正常发育，但也可能产生和促进疾病病理。EV及其载物的特性取决于EV起源细胞的类型和状态。然而，由于CD63、CD9或CD81通常在来自各种亲本细胞的EV上高度表达，它们通常被认为是泛EV标记物。随着对纳米传输系统的不断改进，EV被认为是具有吸引力的候选材料，因为它们具有内在的组织导向的自然能力。在这项综述中，研究人员将EV载体和AAV载体在神经疾病及突破血脑屏障方面的治疗作用进行了比较，显著揭示了EV载体比AAV载体的一系列优势：（1）EV不仅作为治疗药物的载体，而且还可以作为多因子的载体。由所载药物协同驱动的微环境调节，以及EV所携带的天然生理物质，可能打开了新的治疗途径，并对多因子疾病特别是中枢神经系统疾病提供好处。（2）每种EV配方（即细胞来源、培养条件、纯化后修饰和EV工程）应精心考虑，为特定适应证提供所需的治疗结果。例如，使用肿瘤来源细胞的EV应严格控制，以避免产生负面影响。使用免疫源性细胞（如树突状细胞、自然杀伤细胞等）治疗癌症可能会促进免疫细胞向肿瘤部位的募集，从而促进免疫反应。使用MSC衍生的EV治疗中枢神经系统疾病可能促进微环境调节，有利于神经保护、神经新生、血管新生和免疫调节。（3）经典的治疗药物可以有效地与EV进行混合或者改良，以提高单独使用这两种方法的治疗潜力。参考文献： Extracellular vesicles over
adeno-associated viruses: Advantages and limitations as drug delivery platforms
in precision medicine. Adv Drug Deliv Rev. 2022;190:114535.
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