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封面: 众所周知，神经系统十分复杂，尽管近几十年该领域内一直有大大小小的突破性研究，它仍然顽固地拒绝透露自己的许多秘密，以至于该领域将在很长一段时间内都是备受关注的焦点。然而，人类的技术在逐渐进步，很多脑科学研究课题组已经开始相互协调开战大规模的研究项目来梳理神经系统错综复杂的结构和调控方式，并取得了很多惊艳的成果，逐步揭示了神经生物学的精确性和复杂性。 封面图像以人类大脑结构为中心，背景是并将神经系统的“复杂性”展现为一个重复的摩洛哥瓷砖式的精致图案，具体而言，该背景模式由神经类器官和相互连接的神经元组成，代表了该问题中提出的洞察力和紧急技术的层次，这将是更完整理解的基础。封面内容主要在Commentary，Reviews部分，本文没有介绍，感兴趣请点击“阅读原文”查看。以下依次介绍本期的六篇研究论文内容涉及指纹基因的发现、mRNA疫苗功效、艾滋病的预防、细菌生物膜分段时钟的机制、蛋白质折叠校正电镜图（基因表达产物逐级组装成能行使生命活动的蛋白质是非常复杂的）、肺癌免疫逃逸机制等方面。 研究论文1：
Limb development genes underlie variation in human fingerprint patterns【肢体发育基因构成人类指纹花纹差异的基础】 原文链接：https:///10.1016/j.cell.2021.12.008 每个人的指纹都是独一无二的。指纹如何形成？何种基因在其中发挥了主导作用？本研究通过大量人群的全基因组关联扫描和跨民族荟萃分析，精确量化了多种族群体的指纹花纹，发现与特定指纹模式相关的遗传区域，人类肢体发育相关基因在指纹花纹表型的形成中发挥了关键作用，有望为研究通过肤纹表型实现特定疾病的早期识别与筛查提供新思路。 |
研究论文2：
Protection from SARS-CoV-2 Delta one year after mRNA-1273 vaccination in rhesus macaques coincides with anamnestic antibody response in the lung【恒河猴接种 SARS-CoV-2Delta mRNA-1273疫苗一年后的免疫保护与肺部的遗忘性抗体反应相一致】原文链接：https:///10.1016/j.cell.2021.11.032
研究发现，接种 SARS-CoV-2德尔塔变异株mRNA 疫苗一年后，恒河猴肺部有持久但延迟的遗忘性抗体反应，但对上呼吸道的保护有限，中和反应低，因此主张加强注射，以持续保护上下呼吸道。该研究与一篇Science文章相呼应。【备注】美国国家卫生研究院等研究机构的研究人员在于2021年10月21日在Science期刊上发表论文标题为“Protection against SARS-CoV-2 beta variant in mRNA-1273 vaccine–boosted nonhuman primates”，报道mRNA-1273疫苗加强注射会增加猴子的中和抗体反应和保护作用。在实验中，他们给恒河猴接种初始疫苗系列（primary vaccine series）大约六个月后，给它们加强注射mRNA-1273 COVID-19疫苗，发现其可显著提高针对所有已知SARS-CoV-2变体的中和抗体水平。 |
研究论文3：
Efficient treatment and pre-exposure prophylaxis in rhesus macaques by an HIV fusion-inhibitory lipopeptide【艾滋病病毒融合抑制脂肽对恒河猴的有效治疗和暴露前预防】 原文链接：https://www./cell/fulltext/S0092-8674(21)01382-9 该研究筛选出两个具有极强抗HIV活性的脂肽病毒融合抑制剂：LP-97和LP-98。LP-97与LP-98具有非常类似的分子结构及抗病毒活性，且在恒河猴实验中证实了LP-98能够有效治疗、预防SHIV。 |
研究论文4：
A segmentation clock patterns cellular differentiation in a bacterial biofilm【细菌生物膜上的分段时钟细胞分化】 原文链接：
https://www./cell/fulltext/S0092-8674(21)01404-5细菌很小，一般可以小到0.2微米，大多只能在显微镜下被看到，一般为单细胞，无细胞核、缺乏细胞骨架以及内膜系统，属于原核生物（Prokaryote）。细菌喜欢“群居”（细菌可以快速繁殖，想将细菌个体分开都很难），细菌群落可以组装成复杂的结构模式，细菌被膜存在时钟和波前机制（“分段时钟”），导致孢子的形成在时间和空间上出现分割。这有点像脊椎动物体节发生，细菌生物膜以此来组织膜内的细胞类型。该研究首次发现细菌生物膜竟然存在类似高等生物的特征。 |
研究论文5：
Mechanism of CFTR correction by type I folding correctors【用 I 型折叠校正器校正 CFTR 的机理】
原文链接：
https://www./cell/fulltext/S0092-8674(21)01447-1 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR）突变会使肺部发生囊性纤维化（cystic fibrosis），这是一种遗传性疾病。幸运的是，小分子伴侣剂可治疗蛋白质错误折叠相关疾病，例如CFTR纠正剂，它改变了囊性纤维化的治疗。为了研究其作用的分子机制，美国洛克菲勒大学陈珏研究团队确定了CFTR与FDA批准的纠正剂lumacaftor或tezacaftor结合的冷冻电镜结构。这两种药物都插入了第一个跨膜结构域（TMD1）的一个疏水口袋，将四个热力学上不稳定的螺旋连接在一起。也就是说，纠正剂在生物生成的早期阶段稳定TMD1，防止其过早降解，从而变构地拯救许多致病突变。此外，早在2019年，陈珏研究团队就曾在《科学》杂志发表论文，首先揭示了CFTR增强剂的机制。他们利用冷冻电子显微镜，识别出增强剂与CFTR相互作用的位点，解释它们如何帮助已到达细胞表面的通道延长开放时间。 |
研究论文6： EMSY inhibits homologous recombination repair and the interferon response, promoting lung cancer immune evasion【非小细胞肺癌中高肿瘤突变负荷与免疫抑制的关系】原文链接：
https:///10.1016/j.cell.2021.12.005I 型干扰素（IFNs）激活细胞内抗菌素信号，例如janus激酶（jAK）信号感受器和转录激活子（STAT）途径激活子，导致IFN刺激基因（ISGs）的转录，并执行自身免疫功能。然而，如果非小细胞肺癌（NSCLC）发生了KEAP1突变，免疫治疗就很难发挥作用。因为KEAP1靶向EMSY泛素介导的降解、以此调控同源重组修复（HRR）和抗肿瘤免疫。总的来说，该研究发现肺癌KEAP1突变促进免疫逃逸，因为KEAP1突变提高EMSY的稳定性，从而对IFN反应性产生负调作用以及导致基因组不稳定性上升。 |
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