【原】肝脏脂肪调节存在性别差异！可能解释为何男性更易患“脂肪肝”

男性（雄性）比绝经前女性（雌性）更易发生饮食诱导的肝脏脂肪堆积（脂肪变性），并进展为非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）、肝纤维化和肝细胞癌。肝脏基因表达的性别差异主要由垂体生长激素（growth hormone, GH）分泌调节，GH分泌时间与性别有关。

然而，不同性别间的GH调节基因表达和肝脏代谢疾病的联系尚不清楚，通常被认为是性腺类固醇的直接作用。加州大学旧金山分校的Nikkanen等研究表明，与雌性小鼠相比，B细胞淋巴瘤6（B cell lymphoma 6, BCL6）导致雄性小鼠对高脂饮食诱导的NAFLD更加敏感，BCL6是一种性别依赖的GH调节肝脏转录因子。然而，BCL6也使雄性在细菌感染后存活率增加，表现出进化权衡。

不同性别的肝脏基因表达由转录因子信号转导子和转录激活子5b（STAT5B）驱动，GH以性别依赖的方式激活STAT5B，在雄性小鼠肝脏中可见间歇性（脉动）STAT5B-DNA结合活性，而在雌性小鼠肝脏中可见持续的STAT5B活性。STAT5B可以直接或通过调节BCL6（雄性特异性）和CUX2（雌性特异性）的表达来控制性别依赖性基因表达，通过转录和表观遗传抑制机制强化性别差异。

具体而言，BCL6在肝细胞染色质中竞争STAT5B结合位点，以抑制雄性肝脏中的雌性特异性基因。BCL6还对抗转录激活物过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator–activated receptor-α, PPARα）的作用，限制肝脏脂质氧化，从而促进脂肪变性。另一个重要的调节层涉及甲基转移酶样蛋白14（methyl-transferase-like protein 14, METTL14），在膳食脂肪过量的情况下，BCL6会抑制该蛋白。METTL14通过脂肪合成相关RNA的N⁶腺苷修饰来调节肝脏甘油三酯水平，抑制脂肪生成。总之，BCL6的这些功能让人们认识到饮食诱导NAFLD的雄性特异性机制（图1）。

图1 对饮食与脓毒症反应的性别差异

性腺类固醇调节垂体GH释放模式。在雄性小鼠中，GH和肝脏STAT5B活性促进肝脏BCL6表达，抑制雌性特异性基因和调节脂肪代谢的3个基因。这增加了高脂肪饮食诱发脂肪肝的易感性。雌性持续的GH模式促进CUX2的表达并抑制BCL6的表达，导致雌性偏向的基因表达、较高的APOC3水平和对脓毒症诱导的死亡率的易感性增加

Nikkanen等表明，BCL6在进化权衡中起到关键作用。由于持续的血浆GH刺激和肝脏DNA结合STAT5B活性，雌性小鼠的BCL6在肝脏中表达较低。因此，它们避免出现高脂饮食诱导的NAFLD，但这是以静脉注射大肠杆菌（Escherichia coli，一种革兰氏阴性脓毒症模型，通常与高脂血症相关）后更高死亡率为代价的。肝脏BCL6表达较高的雄性小鼠更容易受到饮食诱导的NAFLD的影响，但对高脂血症和大肠杆菌感染后的死亡具有相对较强的抵抗力。BCL6的重要作用通过以下发现得到证实：雄性小鼠肝细胞特异性Bcl6缺失使基因表达“雌性化”，保护小鼠免受饮食诱导的NAFLD，但也增加了血浆甘油三酯水平和大肠杆菌感染后的死亡率。

脓毒症与脂质和脂蛋白的实质性改变（可预测疾病严重程度）有关：脓毒症诱导的高甘油三酯血症与一些临床研究中的死亡率相关。Nikkanen等支持脓毒症中高甘油三酯血症的性别差异，涉及BCL6介导的血浆载脂蛋白C-III（apolipoprotein C-III, APOC3）的浓度抑制，APOC3在抑制血浆甘油三酸酯清除中起作用。

此外，他们还表明，高甘油三酯在脓毒症引起的死亡率中起着因果作用，因为使用脂肪酶抑制剂升高血浆甘油三酯，会增加肝脏BCL6完好的雄性小鼠因感染引起的死亡率，而防止高甘油三酯血症会提高雌性小鼠感染后的存活率。因此，至少在小鼠中，GH调节的肝细胞BCL6表达的性别差异，以及由此产生的血浆脂质清除，可以影响脓毒症后的存活率。这些发现表明，BCL6和APOC3是改善脓毒症相关高脂血症的潜在治疗靶点，从而提高生存率。

Nikkanen等报道的性别依赖性饮食诱导的脂肪变性和感染诱导的高甘油三酯血症与死亡率之间的关系，在热中性条件下（30℃）最为明显。在这样的条件下，小鼠不需要燃烧脂肪来维持体温，因此可以更好地模拟人类肥胖相关代谢疾病和免疫功能。在小鼠和人类中也有越来越多的证据表明，性别依赖性GH调节脂质代谢和NAFLD进展之间存在联系。

然而，感染引起的死亡率的性别依赖性更难评估。相对于男性（雄性），女性和雌性小鼠通常对感染产生更强的先天性和适应性免疫反应，但这些免疫反应的“鲁棒性”也会增加发病率和死亡率。事实上，尽管在总人群中男性的脓毒症死亡率较高，但女性的脓毒症病死率高于男性。女性对脓毒症的易感性增加实际上可能是其免疫反应增强的结果。

BCL6与人类肝脏代谢和对脓毒症反应的性别差异的相关性尚不清楚。GTEx数据库的一组人类肝脏（＞200个）中，BCL6 mRNA水平没有明显的性别差异。然而，BCL6表达的性别差异可能被个体差异（年龄、健康和生殖状况）所掩盖。鉴于单个GH脉冲可以快速下调啮齿动物肝细胞中的Bcl6转录物，肝脏采集时间与体内血浆GH峰值的关系可能会增加变异性。有趣的是，肝脏CUX2表达确实存在性别差异，男性的表达高于女性，这与小鼠的表达相反。

Nikkanen等的研究首次将肝脏脂质代谢和清除的性别依赖性GH调节与细菌感染反应的性别差异联系起来。他们的发现强调了性别是一个关键的生物变量，需要改进动物模型以更好地匹配人类。此外，在考虑性别依赖性特征时，必须超越遗传性别和雄激素/雌激素的直接作用，并考虑可能对健康和疾病产生更直接影响的下游激素调节网络。

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参考文献：Waxman DJ, Kineman RD. Sex matters in liver fat regulation[J]. Science,2022,378:252-253.