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引言 这是一篇在国际共识分类（ICC）基础上进一步深入解读EBV相关淋巴组织增殖性疾病的重磅文章，由几位在EBV相关疾病研究中造诣很深的资深专家写成。该文对EBV相关LPD进行了全面深入的梳理，非常具有实用性，对病理医生日常诊断工作具有很好的指导作用，值得大家认真学习。特此推荐。 原文摘要及全文翻译： 翻译：ZLN;校对：086、LXY （非盈利，学习资料）
介绍 自 2016 年更新世界卫生组织 (WHO) 淋巴瘤分类以来，[1] 在理解 EBV 相关 LPD的生物学方面取得了进展[2]。欧洲血液病理协会 (EAHP) 和美国血液病理学会（SH）组织的临床咨询委员会(CAC) 对成熟淋巴肿瘤分类进行了讨论并专注于出现新进展的领域。CAC 会议期间的讨论和结论推动了对某些疾病（即 EBV+粘膜皮肤溃疡、淋巴瘤样肉芽肿）诊断标准的细化，对新病种（即原发结内 EBV+T/NK细胞淋巴瘤的识别，以及EBV阳性多形性B细胞LPD（EBV+多形性B 细胞LPD）NOS在淋巴瘤分类中的介绍。儿童的 EBV+ T/NK 细胞 LPD 已进行了重大修订。与医源性免疫缺陷相关的 LPD 包括移植后淋巴组织增殖性疾病(PTLD) 。主要基于临床管理的差异，决定保留PTLD 作为一个单独的亚组。PTLD 的分类与 2016 年 WHO 分类保持不变，但并非其中所有病种都是EBV 阳性。 在本次审查中，我们将重点关注那些最近获得重要进展并促进 2022 年国际共识分类 (2022 ICC) 中有变化的 EBV 相关病种。 EBV阳性 B 细胞淋巴增殖性疾病EBV 阳性B 细胞 LPD 包括具有广泛临床病理学谱的疾病，从惰性、自限性和局限性病变到高度侵袭性淋巴瘤（表1）。从形态学的角度来看，所有这些疾病都有一些形态学和表型特征。然而，临床信息对于鉴别诊断很重要（表2）。由于在这些疾病中经常存在霍奇金和HRS样细胞，因此与 EBV+ 经典霍奇金淋巴瘤 (CHL) 的鉴别诊断可能具有挑战性；然而，>50% 的肿瘤细胞中 B 细胞标志物表达、结外表现和/或EBV 潜伏型 III 可排除 CHL 的诊断。增加 B 细胞抗体组合在检测中至关重要。 [3, 4]
EBV阳性粘膜皮肤溃疡EBV阳性粘膜皮肤溃疡 (EBV+MCU)在 2016年 WHO 分类中为临时病种 [1]， 但现在认为是一个确定的病种 [3]。在 CAC即存在多个病灶是否可以用于 EBV+MCU的诊断。共识标准强调这些是主要位于口咽区域的孤立性病变，通常具有自限性、惰性病程[5,6]。皮肤和胃肠道 (GI) 表现经常与医源性免疫抑制相关[7, 8]。对于≥2个皮肤或胃肠道病变的病例，首先考虑 EBV+多形性 B细胞 LPD 或（在适当情况下）EBV 阳性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (EBV+ DLBCL)，非特指 (NOS) 或其他特定类型的 EBV 阳性淋巴瘤/ LPD。 [3] 临床特征 EBV+MCU 发生在因高龄、医源性免疫抑制、实体器官移植、原发性免疫缺陷或 HIV 感染而导致EBV 监测有缺陷的情况下。[5, 7, 9–12, 13]。就诊时的中位年龄为 70 岁。年轻患者通常与免疫抑制有关。最常涉及的药物是甲氨蝶呤，其次是硫唑嘌呤、环孢菌素、 伊马替尼等。[9]。EBV+MCU是界限分明的、孤立的、硬化的溃疡。除了与溃疡相关的症状外，患者在其他方面无症状，没有淋巴结肿大、肝脾肿大或骨髓(BM)PB中EBVDNA不增加，这是鉴别EBV+DLBCL-NOS的有用标准。大多数EBV+MCU会自发消退或对免疫抑制的减量有14] 形态学 建议进行深层切除活检以了解溃疡的特征性结构。组织学上，溃疡与下层组织界限分明，没有浸润性扩散（图1A) [5,15]。溃疡下方的浸润是由浆细胞、组织细胞和嗜酸性粒细胞组成的多形性浸润，病变的基部由大量的反应性 T细胞形成清晰边界（图1B）。经常可见散在转化的大的非典型免疫母细胞，具有 HRS样细胞形态（图1C）。这些细胞通常是 CD20+、PAX5+、OCT2MUM1+ 和CD10（CD30阳性，CD15在大约一半的病例中共表达（图1E) [9]。 EBER可能主要在大的 HRS 样细胞中呈阳性；然而，在许多情况下，它可以在包括小淋巴细胞在内的多种细胞中观察到（图1F）。 EBV 潜伏型为潜伏型 II 或 III。 EBV潜伏型Ⅲ可排除CHL， 支持EBV+MCU的诊断。局灶性坏死很常见，通常伴有血管损伤（图1G-H)。
发病机制和分子发现 由于免疫抑制或免疫衰退，CD8+TT16]。EBV+MCU通常发生在由于各种原因引起的炎性病变部位[8]。 人们认为，在组织损伤、坏死和纤维素渗出物的情况下，会形成一种免疫隔离环境，导致局限的 EBV+ B 细胞 LPD [6]。在不到 50% 的病例中可检测到 B 细胞受体 (BCR) 基因重排。经常看到 T 细胞受体 (TCR) 基因重排的寡克隆或限制性模式表明免疫监视受损。[5, 9] EBV阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤，NOSEBV+ DLBCL，NOS，是一种 EBV+ 单克隆 B 细胞淋巴瘤 [1,17]。根据定义，>80% 的肿瘤细胞应表达EBER [18,19,20]。此类别中排除了其他明确定义的EBV 相关淋巴组织增殖性疾病（即淋巴瘤样肉芽肿，EBV+ MCU）、急性或近期 EBV 感染的证据以及有潜在免疫缺陷或病史或既往淋巴瘤或实体瘤的患者。临床特征EBV+DLBCL，NOS，在非洲、亚洲和拉丁美洲更为普遍。 [17,19,21]。它可以在很宽的年龄范围内出现，尽管这种疾病通常发生在>50岁的患者中，并且40%)18, 19, 2045岁的患者多为淋巴结病变，预后较好。17,20,22]。临床表现多变，>50% 呈现晚期疾病。大多数患者在PB 中可检测到 EBV DNA。 [23] 形态学 形态是可变的。在成人中，该模式可能是单形的或多形的，但这些模式没有预后影响（图2A-F）。在较年轻的患者（≤45 岁）中，经常出现富含 T 细胞/组织细胞的大 B 细胞（THRLBCL）模式，并且预后更好。20]。肿 瘤性 B 细胞的范围包括中心母细胞、免疫母细胞或散在于丰富炎症背景中的 HRS 样细胞。许多病例显示血管破坏性病变伴有广泛的凝固性地图状坏死。在免疫表型上，肿瘤细胞呈现 B细胞表型，共表达CD20、CD79aPAX5、BOB1和 OCT2，通常是非生发中心表型，具有MUM1表达、缺乏 CD10和可变 BCL6表达。19]。大多数病例是 CD30+，很少是 CD15+，但缺乏 CHL的其他表型特征 [16,24]。与老年组相比，PD-L1和 PD- L2常在年轻患者的肿瘤细胞中表达（95% vs11%）， 提示免疫逃逸的机制。[20, 24]。在年轻患者的形态学谱中，一些病例表现出让人联想到 CHL 结节性硬化的特征，但强表达B细胞标记，可能代表 EBV+纵隔灰区淋巴瘤的罕见病例 [20]。在大多数情况下，几乎所有肿瘤细胞都表达LMP1。尽管在最初的描述中报告了相对较高的EBNA2表达频率（36%，潜伏型 III）[17]，在最近的系列中，EBNA2的表达已在 7-12% 的病例中得到证实， 表明主要是 EBV潜伏型II 模式[19,20]。如果存在EBV 潜伏型III，在将病例归入“NOS”类别之前应调查潜在免疫抑制的来源。 [19]
发病机制和分子发现EBV+DLBCL，NOS，在老年患者中 被认为与免疫衰退有关，而在年轻患者中，已提出抑制性、耐受性免疫环境。[20]。在大多数情况下，能检测 到克隆 IGH重排。此外，由于衰退和 T细胞库减少，60%TCR重排 [16]。与 EBV阴性 DLBCL-NOS相比，EBV+病例显示较少的驱动突变 [25但这些肿瘤很少表现出 MYD88和/或 CD79A突变。[26]。相反，经常发现 NF-κB、WNT和 IL6/JAK/STAT 25] 淋巴瘤样肉芽肿病淋巴瘤样肉芽肿病 (LYG) 是一种罕见的以血管为中心和血管破坏性的 EBV 驱动的 B 细胞 LPD，并混合有许多反应性T 细胞。根据定义，诊断需要肺部受累[3,27]。这种疾病被认为是由 EBV 的免疫监测缺陷引起的，尽管缺乏已知的原发性免疫缺陷，但大多数患者显示出免疫功能障碍的证据。组织学上，与其他免疫缺陷相关的 EBV+ B 细胞 LPD 有显着的重叠特征。在2022 年 ICC 中，现在强调的是，类似 LYG 的 EBV+ 病变孤立的CNS 或 GI 受累通常是在已知原因的免疫监视缺陷（即医源性免疫抑制）的背景下观察到的， 通常显示 EBV 潜伏型 III。在这种情况下，不应作出LYG 的诊断，而应作出 EBV+ 多形性 B 细胞 LPD 或EBV+ DLBCL-NOS 的诊断。[3,28]。这些病变的治疗方法可能不同。 临床特征LYG出现在 30-50岁的中年人中，男性占2:1。最常见的临床表现是肺部受累，导致1/3至2/3的患者出现咳嗽、呼吸困难和疼痛。15,27]。影像学上，中下肺野通常有多个大小不一的双侧空洞结节。可能同时累及 CNS(40%)(34%)(19%)或肝脏 (17%)。淋巴结和骨髓受累极为罕见。患有 CNS 病变的患者会出现意识模糊、痴呆、共济失调、轻瘫、癫痫发作或颅神经体征。皮损患者表现为多发性红斑皮疹和/或皮下结节，类似于其他原因引起的小叶脂膜炎。 [29] 形态学 该病的特点是结节含有多形性淋巴浸润，以血管为中心分布。在小T淋巴细胞与组织细胞、浆细胞和免疫母细胞混合的背景下，存在数量不定的 EBV+B细胞，具有一定程度的浆细胞样分化。LYG根据 EBV+B细胞数量及其细胞学异型程度进行分级，为治疗提供预后信息和指导（图3).肿瘤细胞为 CD20+ 、CD30+ 和 CD15 阴性。小的CD3+反应性 T 细胞主要是 CD4+，很少有 CD8+ 细胞。EBV 潜伏型可能是II 或 III。 EBV+DLBCL-NOS 的鉴别诊断可能具有挑战性，主要区别在于存在较大的呈片EBV+ 非典型 B 细胞并超出 LYG 可接受的范围以及反应性 T 淋巴细胞数量减少。
发病机制和分子发现 LYG 被假设在 EBV 感染的 B 细胞的潜在免疫监视缺陷中发展，特别是 CD8+ 细胞毒性 T 细胞的功能缺陷。27]。在 LYG 2 级和 3 级中，通常显示 IGH 单克隆重排，而 1 级可能无法检测到克隆性。在不同的病变中可能会发现不同的克隆重排。不存在 TCR 克隆重排；但是，可能会观察到受限模式。[29] EBV 阳性多形性 B 细胞淋巴增殖性疾病，NOSEBV+ 多形性 B 细胞 LPD，NOS，用于EBV+ B 细胞增殖，有或没有已知的免疫缺陷，且无法更准确地分类。[9]。 2022 ICC 在淋巴瘤分类中引入了这一新类型 [3]。根据定义，该术语应用于具有组织结构改变和不符合淋巴瘤诊断标准的多形性浸润性病例，或者由于活检组织小或质量低而存在不确定性病例。在具有少量或中等数量的 EBV+ B 细胞且无淋巴结结构紊乱的组织中，应优先使用术语 “EBV 再激活”。 临床特征EBV+多形性 B细胞 LPD可影响所有年龄段。临床表现范围从孤立到全身淋巴结肿大，以及结外部位受累，包括肺、中枢神经系统（图4A-E), 胃肠道(图5A-I) 和皮肤。症状取决于病变部位；然而，一些患者表现出广泛的全身症状。这些病变的治疗从停止 免疫抑制剂到单药利妥昔单抗或与其他免疫调节剂或免 疫化疗联合使用。
形态学 病变显示结构紊乱，由 B 细胞组成的多形性浸润， BHRS中混合有不同数量的反应性T9]。免疫表型为CD45+、CD20/CD79a+、PAX5+、CD30+、OCT2+ 和罕见病例为 CD15 阳性。免疫球蛋白轻链表达通常是多型的。EBER 原位杂交在所有情况下都是阳性的， LMP1 和 EBNA2 的可变表达表明 EBV 潜伏型 II 或III。最重要的鉴别诊断是EBV+DLBCL-NOS。后者除了结构消失外，还表现出细胞学异型性，肿瘤细胞通常是单一的。大多数病例缺乏从浆细胞到 EBV+ 多形性 B 细胞淋巴增殖中所见的免疫母细胞的谱系。多克隆浸润支持 EBV+ 多形性 B 细胞 LPD 的诊断；然而，在这两种疾病中都可能出现单克隆细胞群。对于疑难病例，有必要考虑临床表现和解剖部位。有必要与血液肿瘤科医生密切沟通。 发病机制和分子发现 EBV+ 多形性 B 细胞 LPD-NOS 发生在不同的临床情况中，这些临床情况是多种发病机制的基础，包括移植后、原发性免疫缺陷、医源性免疫缺陷、自身免疫性疾病、人类免疫缺陷病毒 (HIV) 和未知原因，可能是免疫衰老。据报道，有 50% 到70% 的病例出现单克隆 IGH 基因重排。在移植后病例之外，核型改变很少见。在这种疾病中尚未系统地进行突变分析；然而，遗传改变很少见，因此，预计病变会在功能性免疫系统恢复后消退。 [30] EBV 阳性 T 和 NK 细胞淋巴增殖性疾病EBV+ T 和 NK LPD 在亚洲和墨西哥、危地马拉、秘鲁和玻利维亚的美洲原住民中普遍存在 [2,31–33,34]。这些疾病影响儿童、年轻人和老年患者。2022 ICC 分类认可表中列出的 EBV+ T 和 NK 细胞 LPD[3].
儿童 EBV 阳性 T 和 NK 细胞淋巴增殖性疾病儿童 EBV+T 和 NK LPD 是一组不常见的疾病，主要影响儿童， 但少数也发生在成人。这组疾病在2022 年 ICC 中进行了重大修订（表4) [3]。在 2017 年 WHO 分类中，确认了两大类，即具有皮肤和系统性的慢性活动性 EBV (CAEBV) 感染和儿童系统性EBV+ T 细胞淋巴瘤 [35]。由于对这些疾病的新认识和更好的理解，现在ICC 2022 认可四种主要疾病：种痘水疱病 (HV) LPD、严重蚊叮过敏、系统性慢性活动性EBV (CAEBV) 病和童年系统性 EBV 阳性 T 细胞淋巴瘤。儿童严重蚊叮过敏和系统性EBV+ T细胞淋巴瘤的标准和形态特征保持不变。[35]
种痘水疱病淋巴增殖性疾病自从 2008年 WHO首次将其诊断为 HV 样淋巴瘤以来， HVLPD的概念和定义发生了很大变化。HV样LPD 一词被纳入 2016年 WHO分类[35,36]。最近，有证据表明西方国家的“经典”HV也与 EBV相关，因此与 亚洲和拉丁美洲的病例属于同一疾病谱。[37,38]。现在，HVLPD一词被引入 2022ICC，涵盖 EBV相关皮肤病变的各种表现。 [3] HVLPDEBV+LPD，具有广泛的临床侵袭性，通常临床病程较长。现在有两种临床形式被认可： 经典：这种形式主要影响白人患者，临床病程缓慢，暴露于日光的皮肤上出现局部丘疹水疱，没有全身症状[2, 37]。存在季节性变化，春季和夏季复发率增加。青春期的自发缓解和光保护后通常可消退。很少有患者进展为更具侵袭性（系统性）的疾病。 系统性：这种形式尤其影响亚洲人 [33]和西班牙裔 [36, 39, 40]。患者在暴露于阳光和未暴露的区域出现皮肤损伤。在皮损出现和恶化期间，可能会出现全身症状（包括发热、消瘦、淋巴结肿大和肝脾肿大）。该疾病遵循长期的临床过程；但随着病情的发展，会出现更广泛、更严重的皮损和全身症状。患者最初可能会对免疫调节疗法产生反应，然而，最终将需要与CAEBV疾病类似的治疗。[41] 形态学 特征性组织学改变是表皮网状变性导致表皮内海绵性水肿（图6A-B) 淋巴样浸润在真皮中占优势， 但可能延伸到皮下组织。浸润主要位于附件和血管周 围，通常具有血管破坏特征。肿瘤细胞很小，没有明 显的异型性（图6C）。浸润细胞具有细胞毒性 T细胞表型，表达 TIA-1、颗粒酶 B和穿孔素（图6E-F）。细胞多为 CD8+，少数为CD4+甚至双 CD4/CD8+ [42]。偶NKT细胞和NK细胞的混合物。具有 NK 细胞表型的病例往往更容易发生脂膜炎，可能与皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤相似。[36,42,43]。 CD30 经常表达。 EBER 在不同比例的浸润细胞中呈阳性（图6D）。 LMP1 通常为阴性。 [36]
发病机制和分子发现 发病机制不明；然而，遗传易感性可能发挥作用[37]。大多数病例有克隆性 TCR 基因重排。 EBV DNA 在血液中升高，两种形式之间的水平没有区别。 [37] 慢性活动性 EBV 病CAEBV 病以前称为 CAEBV 感染；[35] 然而，由于大多数成年人是慢性潜伏感染，很少获得这种疾病， 因此首选 CAEBV 病这一术语 [3]。CAEBV 病是一种持续时间 ≥ 3 个月的进行性疾病，在没有已知免疫缺陷的情况下，患者血液中的 EBV DNA 水平显着增加，并且 EBV 感染的淋巴细胞浸润器官。由于影响B 细胞的病例通常发生在原发性免疫缺陷，[44] CAEBV 病现在只包括 T和 NK 细胞疾病。 [3] 50%状，包括发热、肝脾肿大和淋巴结肿大。33]。其他症状 包括皮疹 (26%)、严重蚊叮过敏 (33%)、肝炎/肝功能衰竭 (15%)、HV发疹 (10%)、冠状动脉瘤 (9%)、腹泻 (6%)、葡萄膜炎(5%)、间质性肺炎 (5%)、心肌炎 (4%)和肠穿孔(11%) [45]。临床过程各不相同， 但通常是长期的，一些患者存活多年而没有疾病进展。与 NK细胞疾病患者相比，EBV感染 T细胞的患者存活时间更短，全身症状突出，并且血液中 EBV DNA滴度较高。相比之下，NK细胞病患者往往有严重的蚊叮过敏和血清中高水平的IgE。噬血细胞增多症 (HLH) 是一种危及生命的并发症 (24%)， 通常在疾病进展时发生。南美洲的一些患者出现眶周和面部水肿、血液中高水平的 EBV DNA、全身症状和内脏器官中的 EBV，尽管这些病例已被报告为 HV LPD，2022ICCCAEBV由于其具有侵袭性的临床过程和缺乏典型的 HV病变[3,46]。目前，造血干细胞移植是唯一的治愈性疗法。[41] 形态学 不同器官中的浸润细胞没有表现出提示肿瘤性淋巴组织增生的变化。诊断通常在肝脏或淋巴结活检中作出。肝脏显示肝窦和门静脉浸润，提示病毒性肝炎。淋巴结显示滤泡或皮质旁增生、局灶性坏死或小肉芽肿。在 60% 的病例中，TEBV40%NKTCD4+，少数病例为 CD8EBER 33] 发病机制和分子发现 发病机制未知；然而，遗传易感性可能会起作用。 [37]。 TCR 基因重排可能是单克隆的、寡克隆的或多克隆的。新的基因研究表明，某些 CAEBV 病病例（尤其是 NK 细胞类型）在 DDX3D 和 KMT2D 中携带体细胞突变，表明它是一种癌前病变。EBV 基因组含有频繁的基因内缺失，在 EBV+ 反应性疾病中未发现，表明这些突变在疾病发展中的关键作用。 [47] 结外 NK/T 细胞淋巴瘤，鼻型在 2022 年 ICC 中，结外 NK/T 细胞淋巴瘤-鼻型（ENKTCL）的定义和临床和形态学特征与2017年WHO分类中的相同[48]。2022 ICC保留了“鼻型”限定词，强调鼻区域以外的病例具有相同的形态学特征， 即以血管损伤和破坏、明显坏死、细胞毒性表型和与EBV相关的肿瘤为特征[3]。一种可能相关的疾病是血管内 NK细胞淋巴瘤，它也是一种 EBV相关疾病，极为罕见。[49]。尽管可能涉及其他器官，但该病在皮肤和 CNS 中最常见。它通常具有侵袭性的临床过程，诊断后的中位生存时间为 11850] 发病机制和分子发现 近年来，人们对 ENK-TCL的遗传学进行了广泛的研究。ENKTCL 中鉴定的基因突变更频繁地影响 JAK/STAT 通路（STAT3STAT5B、表观遗传调节因子（BCOR、KMT2D、ARID1A、EP300）肿瘤抑制基因（TP53、MGA）和 RNA 解旋酶DDX3X。[31,51,52,53] 最近，一项大型综合研究确定了与不同临床结果相关的七个基因簇。 [54] 侵袭性 NK 细胞白血病侵袭性NK细胞白血病 (ANKL) 是一种系统性 NK 细胞肿瘤，几乎总是与 EBV 相关。已报告罕见的 EBV 阴性 ANKL 病例[55]。 EBV 阴性 ANKL 往往发生在老年患者中，主要在非亚洲患者中描述，并且在临床和病理学上与EBV+ 病例无法区分。少于 50% 的病例存在 HLH。 ANKL 的临床和形态学特征与 2017 年 WHO 分类中的相同。 [56] EBVTNK巴瘤原发性结内 EBV 阳性 T 和 NK 细胞淋巴瘤是一种罕见疾病，在 2016 年 WHO 分类中作为外周T 细胞淋巴瘤 (PTCL) NOS 的一种变型引入。现在将这种淋巴瘤作为临时实体纳入 2022 年 ICC [3]。它更常见于老年和/或免疫缺陷患者，没有鼻部受累，并且更常见于 T 细胞而非 NK 细胞。 [57] 临床特征 患者出现淋巴结肿大和全身症状。根据定义， 没有鼻部受累。这种淋巴瘤的特点是预后不佳。 形态学 淋巴结显示相对单一的非典型细胞浸润，通常没有明显的血管中心性或凝固性坏死（图7A-C）。肿瘤细胞表达 CD3 和 CD2，缺乏 CD5 和 CD4 表达（图7D）。TIA-1 、颗粒酶 B 和穿孔素通常与CD8 一起阳性（>80%）（图7F）。CD56可能在少数病例中呈阳性(<20%) [58,59]。CD30和 CD25的表达可能要与间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL)的鉴别诊断。TCR-ß比TCR-γ 更常表达（43- 64% vs 0-13%）（图7E ）。EBER（图7G).
发病机制和分子发现 最近的研究表明，这种淋巴瘤的特征是基因组不稳定性低、促进免疫逃避的免疫通路（检查 PD-L1）EBVmiRNA60]。最常见的突变基因是 TET2(64%)PIK3CD(33%)(20%)STAT3(19%)。一个特征性发现是 14q11.2 的重现性缺失，其中存在TCR 基因位点，支持该淋巴瘤起源 T 细胞。 [61] 免疫缺陷相关的淋巴组织增殖性疾病医源性免疫缺陷相关 LPD包括移植后 LPD (PTLD)和 在接受甲氨蝶呤或其他免疫抑制剂的患者中出现的单 独指定的 LPD，包括可能进行多种化疗的患者。它们包含在本手稿中，作为重要的一组是 EBV+；然而， 正如将要讨论的那样，其他具有许多但不是全部特征的特征与 EBV 感染无关。本次讨论将集中在 PTLD上。PTLD 在半个多世纪前就得到了认可，并在 2001、2008 和 2016/2017 年WHO 分类和 2022 年 ICC 中与淋巴瘤和其他医源性免疫缺陷相关淋巴组织增殖性 疾病 (OIIA-LPD)分开。[3]。2022ICC保留了修订后的第4版 WHO分类中包含的基本分类，这在很大程度上是因为与 OIIA-LPD的临床管理存在重大差异， 这与最近发布的指南一致（表5) [62,63]。2022ICC 确实建议 OIIA-LPD虽然与 PTLD分开，但应该以类似的方式进行分类。与 PTLD一样，OIIA-LPD可能是EBV+或 EBV-阴性。已发表的处理 PTLD的临床指南是否适用于 OIIA-LPD患者是完全未知的，[62], [63] 并且一些一般性指导在非移植环境中是不合适的。这同样适用于 PTLD的生物学研究，例如对其分子特征或肿瘤微环境特征的研究。 [64, 65, 66]
当前处理 PTLD 的方法2022 ICC 方法背后的理念是，当实体器官或干细胞移植后的患者中发现淋巴增殖时，首要任务是确定它是否是 PTLD 或是否有其他解释，例如特定感染、非特殊的炎症过程，或者是否涉及移植器官，是否反映排斥反应。在某些情况下，排斥反应和 PTLD 可能同时存在。虽然许多 PTLD 是 EBV+，但大约20-40% 阴性，且随着迟发型 EBV 阴性 PTLD 的比例而上升[62]。 EBV+ 病例具有潜伏型 III 型或较少见的 II 型。少量 EBV+ 细胞的存在并不等同于发现 PTLD 的证据，因为即使在免疫健全宿主中也可以在淋巴增殖中看到分散的 EBV+ 细胞。一旦确认了 PTLD 的存在，第二个优先事项是对其进行分类。建议进行切除活检以进行诊断，并在可能的情况下对复发性病变进行重新活检，以排除转化或 PTLD 以外的其他情况。[62, 63] 非破坏性 PTLD非破坏性PTLD 显示潜在的结构保存，主要是小淋巴细胞和多型浆细胞增殖（浆细胞增生 PTLD）；在具有免疫能力的宿主中，淋巴浆细胞增生，具有更多类似于传染性单核细胞增多症的免疫母细胞（传染性单核细胞增多症PTLD） ；或活跃滤泡增生（florid follicular hyperplasia PTLD）。因为这些是组织学上非特异性的反应性增殖，所以通常只能诊断为大量的 EBV阳性，最好用 EBER 原位杂交来诊断，或者因为它们明显形成团块而不太常见。一些患者中可能在其他部位同时或异时存在明显 PTLD。非破坏性 PTLD 可能显示具有细胞遗传学和突变异常的克隆群体，尽管大多数是非克隆的。 [13,64, 65] 多形性PTLD最经典但有问题的 PTLD 类型是多形性 PTLD，它会导致组织结构消失和细胞浸润，包括大小和形状不一的淋巴细胞、浆细胞和可能与 Reed-Sternberg 细胞非常相似的免疫母细胞。可能存在血管浸润和坏死。它们达不到免疫健全患者中淋巴瘤的标准， 这一标准并不总是适用。多形性PTLD 通常表现出克隆性 B 细胞群，尽管克隆大小可能很小，并且它们可能表现出突变，尽管据报道不像单形性 PTLD 那样频繁[67]。已发表的文献在多形性 PTLD 患者是否比单形性 PTLD 患者预后更好方面并不一致。PTLD 最近一项大型研究报告了相似的总生存期（见下文）。 [68] PTLD单形性 PTLD是最常见的 PTLD类型，需要根据与它们最相似的淋巴瘤进一步分类。虽然有时被认为是单形大转化细胞/免疫母细胞的增殖，但今天的单形实际 上是指这些病例类似于免疫健全患者中的各种淋巴瘤， 并非所有这些都是呈片大细胞，或者完全是单一的。有 些病例呈多形性，包括一些B细胞单形性PTLD可能有浆细胞分化或反应性T细胞含量高，有些可能以浆细胞为 主，许多单形性T细胞PTLD不是由大片转化的细胞组成。尽管传统上不包括类似于小 B细胞淋巴瘤的病例，但2016/2017年 WHO修订版将EBV+MALT淋巴瘤作为PTLD的一种类型。最近的一项研究提出，EBV阴性边缘区淋巴瘤， 通常是 MALT类型并且通常在胃肠道中， 也包括作为单形 PTLD的一种形式 [69]。最常见的单形PTLD类似于DLBCL。它们通常是非生发中心 B细 胞类型，后者尤其适用于 EBV+病例。虽然有些人确实报告了 DLBCL型单形PTLD与免疫健全患者中的类似淋巴瘤之间存在显着的突变和基因表达谱差异，但其他人强调至少在 EBV 阴性病例中它们的相似性。64,67,70]。在一项研究中，有人指出“与 B细胞 PTLD相比，在 T/NK-PTLD中观察到的分子和基因组改变似乎与报道的发生在免疫健全患者中的外周T细胞淋巴瘤相似，……”[71] Burkitt淋巴瘤类型的单形 B细胞 PTLD是一个重要的诊断，因为这些患者更有可能需要及时的积极治疗 [72]。在移植后病例中也特别发现了具有11q异常的现在被称为大 B细胞（以前称为 Burkitt样）淋巴瘤的病例。73]。单形性 PTLD也可能类似于浆细胞肿瘤，因此区分浆细胞瘤样（即使没有积极治疗也可能表现良好）与典型的更具侵袭性的多发性骨髓瘤病例很重要。除了类似于T细胞大颗粒淋巴细胞白血病的病例外，可能类似于许多不同 类型的 T/NK细胞肿瘤的单形 T细胞 PTLD 通常非常具有侵袭性，并EBV+。 经典霍奇金淋巴瘤 PTLD尽管在移植后病例中并不常见，但一些 PTLD与经典霍奇金淋巴瘤(CHL) 非常相似，并且几乎总是 EBV建议谨慎，因为许多其他 PTLD具有类似 RS细胞的细胞，但这是一个重要的特定诊断， 因为它是另一种形式的 PTLD，通常用标准 CHL疗法迅速治疗。免疫组织学研究对于排除单形甚至多形PTLD至关重要。在最近的一项大型单机构研究中， CHLPTLD是所有破坏性类型 PTLD中预后最好的，与单形 B细胞 PTLD (0.62)和多形性 PTLD(0.69)相比，CHLPTLD的 2年总生存率为 1.00。 [68] 这与OIIA-LPD 在风湿性疾病患者中报告的情况形成对比，其中霍奇金型 LPD的总生存期与DLBCL型相似，但LPDPFS74] 结论对 EBV 相关 LPD 更深入的理解，完善了定义明确病种的诊断标准和新病种的识别。这些疾病的诊断和治疗是复杂的，需要结合详细的临床信息以及组织学和免疫表型特征综合进行分析。 作者贡献 LQ-M、SHS 和 ESJ 设计了作品并撰写了手稿。 TT、CB 和 SN 阅读了手稿并提出了建议。这些数字是由 LQ-M 设计的。 资助由 Projekt DEAL 启用和组织的开放获取资助。 声明 利益冲突 作者声明没有利益冲突。 开放获取 本文是根据知识共享署名 4.0 国际许可协议获得许可的， 该许可允许以任何媒介或格式使用、共享、改编、分发和复制，只要您对原作者和来源给予适当的认可，提供知识共享许可的链接， 并说明是否进行了更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的知识共享许可中，除非在材料的信用额度中另有说明。如果材料未包含在文章的知识共享许可中，并且您的预期用途不受法律法规的允许或超出允许的用途，您将需要直接从版权所有者那里获得许 可 。要 查 看 此 许 可 证 的 副 本 ， 请 访 问http:///licenses/by/4.0/. 参考文献
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