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一文读懂丨肝硬化发生发展过程及其相关并发症

 老国几 2022-11-12 发布于北京
2022-09-22 16:46·临床肝胆病杂志
 

肝硬化是一种或多种原因引起的、以肝组织弥漫性纤维化、假小叶和再生结节为组织学特征的进行性慢性肝病,早期无明显症状,后期因肝脏变形硬化、肝小叶结构和血流循环途径显著改变。肝硬化是各种慢性肝病发展的晚期阶段,发病隐匿、发展缓慢,年发病率为24/10万~400/10万,发病高峰年龄为35~50岁。

近年来,肝硬化治疗不断出现新的治疗方法和管理策略,这依赖于人们对于肝硬化病理生理学认识的不断加深,同时临床对于失代偿期肝硬化主要是针对各种并发症的预防和治疗。因此,准确全面认识肝硬化的病理生理机制以及并发症有着十分重要的临床意义。《国际肝病》特此整理相关知识要点,供广大读者学习参考。

肝硬化病理生理

各种病因(如病毒、酒精、毒物等)持续损伤肝细胞,导致肝细胞广泛的坏死,从而引起肝细胞再生以及弥漫性的纤维化,破坏了肝小叶的正常结构,同时由纤维包绕的肝细胞结节(假小叶)和肝内异常血管结构取代,此为肝硬化典型的病理生理表现,也是引起肝功能不全和门静脉高压的基础。

门静脉高压症是指门静脉压力持续升高[>10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)],门静脉压力取决于门静脉血流量和门静脉阻力。肝硬化时门静脉阻力增加是门静脉高压发生的始动因子,而门静脉血流的增加是维持和加重门静脉高压的重要因素。

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门静脉阻力增加

肝窦毛细血管化以及肝实质损伤性消失、再生结节压迫肝窦和肝静脉系统导致肝窦及其流出道受阻等机械性因素均可引起门静脉阻力增加,其他如一氧化氮(NO)减少、血栓素A2增加等功能性因素,均可引起血管内皮功能紊乱,从而加重门静脉阻力,最终引起肝功能障碍。

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门静脉血流量增加

肝硬化时,一方面肝脏对去甲肾上腺素等物质清除能力下降,以及交感神经兴奋,使心脏收缩增加,心输出量增加;另一方面由于血管对缩血管物质G蛋白的低反应性,导致内脏小动脉扩张,形成肝硬化患者的内脏高动力循环。此时,内脏血管充血,门静脉血流量增加,静脉压力升高,形成门静脉高压症。

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静脉曲张及侧支循环形成

门静脉高压时形成侧支循环来降低门静脉压力,因此在门静脉与腔静脉之间形成许多交通支。这些交通支开放后,出现血流方向的改变,静脉扩张和迂曲。当肝静脉压力梯度(HVPG)>10 mmHg,才会产生静脉曲张,当HVPG>12 mmHg时才可能发生出血。

侧支循环建立后不仅可引起胃底静脉曲张及胃底黏膜血管扩张充血、黏膜水肿糜烂(门静脉高压性胃病)导致消化道出血,而且由于大量门静脉血不经肝脏而流入体循环,一方面使肝细胞营养进一步障碍,坏死增加,代谢障碍;另一方面对毒素清除减少,易产生内毒素血症和引起肝性脑病,内毒素血症可促使NO合成增加,进一步加重高动力循环。

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腹水形成

腹腔积液是多种因素综合作用的结果。门静脉高压是使水分潴留在腹腔的主要原因,血清白蛋白减少是引起腹腔积液的重要因素。腹水形成机制考虑3个方面:

(1)门静脉高压及淋巴回流受阻,引起体液及淋巴液从肝脏及肠道表面渗入腹腔形成腹腔积液。

(2)肝功能下降时血浆白蛋白合成减少,尤其清蛋白低于30 g/L时,血浆胶体渗透压下降,引起组织液生成增多。

(3)水钠潴留:血浆中血管活性物质如心房肽、前列腺素等分泌增多,活性增强,雌激素灭活减少。抗利尿激素分泌增加导致的钠潴留效应及排水功能障碍,同时造成肾血管收缩,肾血流减少,肾脏灌注量下降可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、增加抗利尿激素(ADH)释放来维持动脉压,造成水钠潴留。

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对其他系统影响

(1)呼吸系统:腹腔积液患者常伴胸腔积液,其性质与腹腔积液相同。若肺内血管扩张、低氧血症/肺泡-动脉氧梯度增加(>20 mmHg)则可引起肝肺综合征(HPS)。

(2)泌尿系统:肝硬化患者内脏动脉扩张,造成有效血容量不足,反射性激活肾素-血管紧张素和交感系统产生肾内血管收缩。由于严重的肾血管收缩导致的肾衰竭称肝肾综合征(HRS),是终末期肝硬化最常见而严重的并发症。肝肾综合征时,患者虽然有肾功能不全但是肾脏可无组织学上改变。

(3)血液系统:门静脉高压时脾脏淤血,可引起脾肿大和脾功能亢进,表现为外周血三系降低,加上患者由于肝细胞合成功能障碍,凝血因子尤其是凝血酶原合成减少,患者易出现贫血及出血倾向。

(4)神经系统:由于首过效应降低,网状内皮系统作用下降,门体间侧支循环的开放使门静脉血可不经过肝脏,而是通过侧支经静脉直接回右心,最终使血氨上升,透过血脑屏障,诱发肝性脑病。

(5)内分泌系统:主要表现为性激素紊乱,肾上腺皮质功能减退。由于肝细胞功能衰竭以及门体分流使主要在肝脏灭活的雌激素水平增高,在外周组织例如皮肤、脂肪组织、肌肉中雄激素转换为雌激素的转换率增高。患者出现肝掌、蜘蛛痣,以及乳房发育(男性)、闭经、不孕(女性)等症状。肾上腺皮质功能减退,促黑色素生成增加,患者出现皮肤色素沉重、面色晦暗等肝病面容。

肝硬化并发症

肝硬化临床上以门静脉高压肝功能减退为特征,并发上消化道出血、感染、肝性脑病、肝肺综合征、原发性肝癌等而死亡。临床上常见的并发症如下:

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上消化道出血

上消化道出血是肝硬化最常见的并发症,主要原因有3个:

①食道胃底静脉曲张破裂出血:门静脉高压是导致曲张静脉破裂出血的主要原因,诱因多见于粗糙食物、胃酸侵蚀、腹内压增高及剧烈咳嗽等,临床表现为突发大呕血或柏油样便伴出血性休克。

②消化性溃疡及急性糜烂出血性胃炎:门静脉高压使胃黏膜静脉回流缓慢,大量代谢产物淤滞于胃黏膜,黏膜屏障受损,黏膜糜烂、溃疡甚至出血。

③门静脉高压性胃病:系胃黏膜下的动静脉交通支广泛开放,胃黏膜毛细血管扩张、广泛渗血。临床表现为反复黑便及难以纠正的贫血,少数表现上消化道大出血。

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感染

肝硬化患者由于门静脉高压使肠黏膜屏障功能降低,通透性增加,肠腔内细菌经过淋巴或门静脉进入血液循环。肝脏是机体的重要免疫器官,肝硬化使机体细胞免疫受损,脾功能亢进或全脾切除术后,免疫功能降低。肝硬化常伴有糖代谢异常,糖尿病使机体抵抗力降低。

常见的感染包括:①自发性细菌性腹膜炎:由于腹水可作为细菌的良好培养基,肝硬化患者出现腹水后容易出现该并发症,临床上起病缓慢,多有低热、腹胀或腹水持续不减,病情进展快者,腹痛明显,腹水增长迅速,严重者可诱发肝性脑病、感染性休克等;②胆道感染:胆囊及肝外胆管结石所致的胆道(不全)梗阻常伴有发热,患者常有腹痛及发热,当有胆总管梗阻或感染进一步损伤肝功能时,可出现梗阻性黄疸、肝细胞性黄疸。

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肝性脑病

肝性脑病是肝硬化最常见的死亡原因。由于严重的肝病或门体分流引起的、以代谢紊乱为基础、中枢神经系统功能失调的综合征,临床表现轻者可仅有轻微的智力减退、严重者可出现意识障碍,行为失常和昏迷。

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胆石症

肝硬化患者胆石症发生率约30%,且随肝功能失代偿程度加重,胆石症发生率升高。发病机制主要与以下因素有关:

①脾功能亢进导致慢性溶血,胆红素产生过多,胆汁中游离胆红素增加,与胆汁中钙结合形成结石核心。

②肝硬化时胆汁酸减少,降低胆红素及胆固醇的溶解性,使两者容易从胆汁中结晶析出,形成胆色素和胆固醇结石。

③库普弗细胞减少,细胞免疫功能下降,容易发生胆系感染,胆道黏膜充血水肿,缺血坏死脱落,为结石提供了核心。

④雌激素灭活作用减退,增加的雌激素对缩胆囊素抵抗,胆囊收缩无力、排空障碍,有利于胆囊结石形成。

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电解质和酸碱平衡紊乱

长期钠摄入不足、利尿、大量放腹水、腹泻及继发的醛固酮增多均是导致电解质紊乱的常见原因。低钾、低氯血症及代谢性碱中毒,容易诱发肝性脑病。持续的重度低钠血症常发生于Child Pugh C级的患者,容易引起肝肾综合征,预后较差。

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肝肾综合征(HRS)

肾脏本身无实质性病变,由于严重的门静脉高压,内脏高动力循环使体循环血流量明显减少,多种扩血管物质如前列腺素、一氧化氮、胰高血糖素、心房钠肽、内毒素和降钙素基因相关肽等不能在肝脏被灭活,引起体循环血管床扩张,肾脏血流尤其是肾皮质灌注不足,因此出现肾衰竭,临床表现为少尿、无尿及氮质血症。

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肝肺综合征(HPS)

排除原发性心肺疾病后,具有基础肝病、肺内血管扩张和动脉血氧合功能障碍,临床上主要表现为肝硬化伴有呼吸困难、发绀和杵状指(趾)者,预后较差。

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门静脉血栓形成或海绵样病变

因门静脉血流淤滞,门静脉主干肠系膜上下静脉或脾静脉血栓形成。当血栓扩展至肠系膜上静脉,肠管显著淤血甚至出现肠坏死、腹膜炎、休克、死亡。该并发症常见,尤其是脾切除术后,门静脉、脾静脉栓塞率高达25%。

临床表现变化较大,当血栓缓慢形成并局限于门静脉左右分支或肝外门静脉,侧支循环丰富,多无明显症状,常被忽略,往往首先由影像学检查发现。急性或者亚急性发展时,表现为中、重度腹部胀痛或突然剧烈腹痛、脾大、顽固性腹水、肠坏死、消化道出血及肝性脑病等,腹穿可抽出血性腹水。

海绵样病变是指肝门部或肝内门静脉分支部分或完全慢性阻塞后,在门静脉周围形成的细小迂曲的血管,也可视为门静脉的血管瘤。其原因与门静脉炎、肝门周围纤维组织炎、血栓形成、红细胞增多、肿瘤侵犯等有关。

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原发性肝细胞癌

原发性肝细胞癌是指肝细胞发生的恶性肿瘤,中年男性多见,男女之比为5 : 1。肝硬化是肝细胞受到肝炎病毒、酒精等因素长期损害的结果,在这些病理因素的长期损害下,肝细胞反复损害、增生甚至不典型增生,从而对各种致癌因素敏感,经多病因、多阶段的损害以及多基因突变事件而发生癌变。

结 语

肝硬化进一步发展可因各种并发症的产生而致肝功能衰竭,最终导致死亡。引起肝硬化的病因较多,我国以病毒性肝炎尤其是乙型肝炎为主,此外还有酒精性肝炎、药物性肝损害、自身免疫性肝炎等。肝硬化其病理生理过程十分复杂,是一种不可逆转的疾病,重视其病理生理发展过程,针对病因进行治疗可延缓肝硬化并发症的发生;肝硬化并发症之间相互关联,临床预防性治疗可能出现的并发症,可避免致命并发症的发生。

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来源:《国际肝病》编辑部

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