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《Life (Basel)》2022 年10月 23日在线发表美国 Kaiser Permanente Los Angeles Medical Center的Cheng-Siu Chang, Cheng-Wei Huang, Hsi-Hsien Chou ,等撰写的《减少伽玛刀放射外科治疗大的意外偶发脑膜瘤瘤周脑水肿的病理生理学方法。A Pathophysiological Approach to Reduce Peritumoral Edema with Gamma Knife Radiosurgery for Large Incidental Meningiomas》（doi: 10.3390/life12111683.）。
背景: 肿瘤周围脑水肿可能是立体定向放射外科治疗大型意外偶发脑膜瘤的一种禁忌性副作用（prohibitive side effect）。限制瘤周脑水肿并通过SRS实现肿瘤控制的方法对意外偶发的大型脑膜瘤是一种有吸引力的治疗选择。 由于磁共振成像等脑部成像的广泛应用，越来越多的意外偶发（incidental）或无症状脑膜瘤得到诊断。治疗方案包括监测、手术和立体定向放射外科。定期观察是最简单的方法，但对于调查时间较长的患者，持续生长速率相对较高。Hashiba等报道了70例偶然发现的脑膜瘤的患者接受超过1年的随访，42个肿瘤出现生长。另一方面，特别是在无症状的高龄患者中，手术与术后致死致残率相结合，是不可忽视的。Reinert等表明，在总共201例患者中，无症状患者发生永久性神经疾病的总风险为4.9%，有症状患者为23.2%，其中102例无症状，99例有症状。立体定向放射外科由于其微创性和安全性，已成功地用于意外偶发脑膜瘤的主要和辅助治疗。然而，立体定向放射外科可能与肿瘤周围脑水肿等并发症有关。肿瘤周围脑水肿是立体定向放射外科的已知并发症，据报道在颅内脑膜瘤病例中发生率为15.28%，相关神经系统症状发生率为3.15%。伴随脑膜瘤的治疗发生瘤周脑水肿的风险随着肿瘤大小等因素的增加而增加。这种联系可能是由于在治疗较大肿瘤时使用了较高的边缘剂量，从而导致软脑膜和大脑皮层的损伤。受损的软脑膜可使体液促水肿因子或水肿液直接传导至白质，引起血管源性水肿，因此降低脑实质边缘的治疗剂量以减少瘤周脑水肿是合理的。另一方面，脑膜瘤来源于蛛网膜层的脑膜上皮细胞，并以硬脑膜为基础生长。大多数肿瘤主要由脑膜血管供血，呈太阳状或辐轮状;硬脑膜部位的高剂量损伤血管肿瘤，而脑实质边缘相对低剂量，可能有助于维持肿瘤控制和减少放射副作用。考虑到观察是一种合理的策略，肿瘤进展的风险很小，对意外偶发脑膜瘤进行治疗需要最小的副作用。因为越来越多的意外偶发脑膜瘤得到诊断，如果确定了减少瘤周脑水肿的方法，立体定向放射外科将成为大型意外偶发脑膜瘤更有吸引力的治疗选择。我们假设，一种病理生理学方法，以较高的剂量照射硬脑膜供血动脉，可以增强放射生物学效应，并允许在脑实质边缘使用较低的剂量，同时降低瘤周奥水肿的风险，并实现类似的肿瘤控制。在这篇论文中，我们描述了我们的经验，以GKRS治疗大型意外偶发脑膜瘤，并比较了病理生理学方法与传统方法的有效性和安全性。 方法: 本研究是一项回顾性队列研究，研究对象为2000年至2019年在台湾接受伽玛刀放射外科(GKRS)治疗的意外偶发大型脑膜瘤(体积≥2ml和/或直径2cm)患者，随访5年。以高剂量(18-20 Gy)的硬脑膜供血动脉部位为靶区的病理生理方法增强血管损伤，以低剂量(9-11 Gy)的肿瘤实质边缘减少实质损伤，与以高剂量(18-20 Gy)的肿瘤中心和低剂量(12-14 Gy)的肿瘤边缘为靶点的常规方法的结果进行比较。 这是一项回顾性队列研究，研究对象是2000年至2019年期间接受GKRS治疗的意外偶发大脑膜瘤(体积2ml和/或直径2cm)患者。偶发脑膜瘤定义为患者进行不相关评估的MRI成像中偶然发现的脑膜瘤（ a meningioma incidentally found on the MRI of patients who underwent imaging for an unrelated evaluation.）。治疗指征为肿瘤进展，定义为肿瘤大小增加15%或包括运动区、感觉区、言语区、后颅窝或海绵窦在内的功能区生长。我们排除了在诊断时有瘤周脑水肿证据的偶发脑膜瘤患者，因为考虑到脑水肿加重，他们不属于GKRS的候选者。基线特征、临床和放射影像学数据通过图表回顾手工提取。该研究获得了我们的机构伦理审查委员会(IRB# 1090907)的批准，并放弃了知情同意。 治疗方法和暴露 采用可变高分辨率立体定向钆剂增强MRI来确定靶区坐标和剂量计划。在患者接受局部麻醉后安装Leksell立体定向坐标架。2014年之前，我们使用的是一种常规方法，靶向肿瘤中心，外周肿瘤边缘剂量为12 - 16 Gy（ we used a conventional approach that targeted the tumor center with a tumor margin with a peripheral dose (12 16 Gy) ）(图1A)。2014年，我们开始采用病理生理学方法来减少大型意外偶发脑膜瘤的瘤周脑水肿。 病理生理学方法以高剂量(18-20 Gy)靶向硬脑膜供血动脉部位为，增强血管损伤，以低剂量(9-11 Gy)靶向肿瘤边缘实质，减少瘤周脑水肿(图1B)。高剂量覆盖整个硬脑膜边缘，包括所有的供血动脉，如果有多个供血动脉。对于特别大的肿瘤;剂量为10 mL，治疗分阶段进行，第1阶段针对硬脑膜部位，第2阶段针对脑实质边缘，间隔6个月(图2A,B)。
图1。(A)常规方法，肿瘤边缘剂量为12 Gy，轴位、冠状位和矢状位肿瘤中心剂量较高。病理生理学方法。(B)硬脑膜部位体积3.7 mL，轴位、冠状位和矢状位为20 Gy，脑实质边缘为10 Gy。
图2。两阶段治疗>10 mL肿瘤的病理生理学研究。(A):凸面瘤(11ml);第1阶段，高剂量(18 Gy)首先在硬脑膜附着部位破坏血液供应入口点。(B) 第2阶段，轴位、冠状位和矢状位脑实质边缘部位剂量较低(10 Gy)。 本研究共纳入53例患者。中位年龄为64岁(范围:33 - 87岁)。其中46例(86.8%)为女性，且女性在两组中均占多数(表1)。肿瘤位置分为半球和颅底位置。颅内肿瘤37例(69.8%)，颅底肿瘤16例(30.2%)。在37例半球肿瘤中，21例(21/37)采用病理生理学方法治疗，其中4例采用两阶段方法治疗，16例(16/37)采用常规方法治疗(大部分在2014年之前治疗)。16例颅底肿瘤中，仅有2例采用病理生理学方法治疗，14例采用常规方法治疗。53例意外偶发脑膜瘤中，30例(56.7%)采用常规方法治疗，23例(43.4%)采用病理生理学方法治疗，其中4例采用两阶段方法治疗(表1)。肿瘤中位体积为3.5 mL(范围:2-27.2)。与常规方法相比，病理生理学方法治疗的意外偶发脑膜瘤肿瘤体积明显增大(中位体积:5.3 mL vs. 3.2 mL, p = 0.02)。自2014年以来，与颅底定位(91.3%比8.7%)相比，病理生理学方法更常用于半球定位(91.3%)。在2000年至2019年期间，对这两个位置平均使用了仓管方法(53.3% vs. 46.7%)。中位边员剂量为12(范围:9-6 Gy)，中位最大剂量为24 Gy(范围:18-32 Gy)。中位处方等剂量线为50%(范围:37 - 80%)。病理生理学方法的治疗边缘剂量明显低于常规入路(中位边缘剂量:10 Gy vs. 12 Gy, p = 0.01)(表1)。
结果: 共发现53例意外偶发脑膜瘤，其中23例(43.4%)采用病理生理方法治疗(4例采用两期入路)，30例(56.7%)采用常规方法治疗。在3.5年(范围1-5年)的中位随访中，19例(100%)意外偶发脑膜瘤接受单次病理生理学方法，29例(96.7%)意外偶发脑膜瘤接受了常规方法(log-rank检验:p = 0.426)，肿瘤得到了控制。与7例(23.3%)采用常规方法的意外偶发脑膜瘤(log-rank检验:p = 0.023)相比，采用单次病理生理学方法的脑膜瘤0例(0%)发生瘤周脑水肿。
图5。对比增强T1和T2加权MR图像显示45岁女性左侧凸面脑膜瘤(11ml)，采用容积分期GKRS治疗。(A)GammaPlan图示1期GKRS，肿瘤硬脑膜附着部分的高的边缘剂量为18 Gy。(B) 2期GKRS, 6个月时肿瘤实质部分边缘剂量为10 Gy。(C) 1年时发现肿瘤坏死，T2加权图像未见瘤周脑水肿（PTE）。(D,E)随访图像显示GKRS治疗后2年和4年肿瘤明显缩小。 讨论: 1.立体定向放射手术对偶发脑膜瘤的控制 在53例大型偶发脑膜瘤的回顾性队列中，肿瘤总控制率为98.1%。病理生理学方法与常规方法在肿瘤控制上无差异，但病理生理学方法的肿瘤体积相对于常规方法的大。病理生理学方法中相对较低的边缘剂量并不影响肿瘤控制率。立体定向放射外科作为手术不利的小至中型脑膜瘤的主要和辅助治疗的疗效已得到证实，显示出与Simpson I级切除相当的肿瘤控制率。根据文献，由于立体定向放射外科比手术创伤小，且对无症状患者容易进行，因此积极的立体定向放射外科可能是有益的。肿瘤控制率也很高，从94%到100%，包括我们的系列为98.6%。与观察相比，GKRS可降低偶发脑膜瘤生长的可能性。Jo等报道了69例接受GKRS的患者:57例肿瘤大小稳定，12例肿瘤变小，而没有患者显示肿瘤大小增大(平均随访63.0个月)。在最初选择观察的77例患者中，有24例(31.2%)肿瘤体积增加，Kim H等人揭示，GKRS组和观察组5年放射无进展生存率分别为94.4%和38.5% (p <0.001)、88.5%、7.9% (p <0.001)。他们还报告了一项体积分析，该分析显示未经治疗的肿瘤在长时间观察后逐渐增大，并建议采用立体定向放射w外科进行早期治疗。一种折衷的方法包括对肿瘤体积的连续监测和回归分析，可以揭示偶发脑膜瘤的生长模式，并为确定治疗策略提供有用的信息。有文献报道，年龄小、无钙化、瘤周脑水肿、高T2信号强度等因素与临床进展相关，而钙化是一种保护因素。 2. GKRS治疗后瘤周脑水肿 我们的系列报道显示SRS治疗后瘤周水肿发生率为13.5%，症状性瘤周脑水肿发生率为5.6%，与既往报道的意外偶发脑膜瘤发生率相当，在8% - 15.3%之间，但低于有症状性脑膜瘤组的15.4% - 40%。肿瘤周围脑水肿的不良反应均发生在常规方法组，而病理生理学方法组无不良反应发生。病理生理学方法与常规方法相比，肿瘤周围水肿明显减少(p = 0.01)。病理生理学方法使用相对较低的中位剂量10 (10-14)Gy。治疗邻近皮质表面的肿瘤边缘，剂量低于脑水肿患者组14 (12-16)Gy。有关症状性脑膜瘤的类似报道显示，高处方剂量(15gy - 16gy)是立体定向放射外科治疗后水肿发展的危险因素之一。肿瘤大小是另一个因素;根据我们的经验，小肿瘤很少发生瘤周水肿，所以我们只包括相对较大的肿瘤。Ide等观察了肿瘤较小时报告的脑膜瘤的组织学:完整的软脑膜和大脑皮层防止血管源性水肿液容易扩散到白质。瘤周水肿通常发生在较大的肿瘤中，其他关于偶发脑膜瘤的报道也有类似的发现。Hoe Y等报告肿瘤体积>4.2 mL;我们的研究显示大于2ml的肿瘤发生瘤周脑水肿的风险较高(13.5%)。对于有症状的脑膜瘤组，几乎所有病例都显示体积较大是一个显著因素。较大的肿瘤损伤软脑膜和大脑皮层，直接与脑白质接触，使体液促水肿因子或水肿液直接传输到脑白质（ direct transmission of the humoral edema-promoting factor or edema fluid into the white matter），导致血管源性水肿。这解释了对脑实质部位使用较低边缘剂量的病理生理学方法可以减少瘤周脑水肿。在我们的研究中，虽然病理生理学方法组肿瘤体积相对较大，但瘤周脑水肿发生较常规方法组少。在脑膜瘤位置的背景下考虑这些结果是很重要的。先前的报道显示颅底脑膜瘤是一种不同的临床和生物学疾病实体，且无明显的预后影响很可能是由于颅底肿瘤包含少数真正无症状的脑膜瘤。在意外偶然发生的半球脑膜瘤中，结果显示与常规方法相比，与病理生理学方法相关的瘤周脑水肿明显减少。肿瘤周围脑水肿的发生率相对较低，这可能与不同的方法有关。皮质类固醇最常用来减少与脑膜瘤相关的瘤周脑水肿。大多数后来出现症状性瘤周脑水肿的患者可以用类固醇控制。根据脑水肿的程度和位置，也可考虑使用预防性抗惊厥药物。我们的一名症状性水肿患者脑水肿恶化，癫痫发作，所以后来，他接受了脑膜瘤切除术。然而，采用立体定向放射外科治疗的脑膜瘤很少需要单纯切除术来控制脑水肿，因为这种水肿是短暂的，通常可以通过药物治疗控制。一些文章也报道了血管内皮生长因子抑制剂，如贝伐珠珠单抗，已被证明可以减少基线瘤周脑水肿以及放射外耳和放疗后的水肿。 3.立体定向放射手术治疗大型偶发脑膜瘤病理生理学方法的基本原理 我们的病理生理学方法，以高剂量靶向供血动脉和低剂量照射脑实质，可以在现有的关于放射治疗机制和脑膜瘤的病理生理学文献中找到。首先，现有文献支持使用低剂量来减少辐射副作用，并建议这是脑膜瘤治疗的一种选择。辐射诱导的细胞凋亡被认为可以解释低剂量GKRS的疗效。Tsuzuki等报道了大量的增殖细胞可能容易诱导凋亡，甚至一些存在Bel-2的肿瘤也可能无法抑制这种伽玛刀效应。其他报道也显示，在肿瘤边缘和体积期使用较低剂量以减少辐射副作用是可行的。其次，我们也在硬脑膜侧使用了较大的剂量，导致辐射野中的供血血管逐渐失能，从而导致肿瘤的缺血性死亡。GKRS对脑膜瘤的放射生物学效应是细胞毒性效应和延迟性血管效应的结合。病理检查显示照射引起血管狭窄、闭塞和肿瘤变性，这是血供减少的结果。由于脑膜瘤起源于硬脑膜，大多数肿瘤主要由脑膜血管供血;因此，以高剂量照射硬脑膜供血动脉部位以加强肿瘤控制，以低剂量照射肿瘤边缘脑实质以减少瘤周脑水肿是合理的。我们的病理生理学方法的结果是，尽管用较低剂量治疗较大的肿瘤体积，但肿瘤控制程度较高，因此，即使有相对较大的意外偶发脑膜瘤，也减少了瘤周脑水肿。所有患者中有13.2% (n = 7)出现瘤周水肿，与文献报道的意外偶发脑膜瘤瘤周水肿率为9% ~ 15.3%相当。所有患者的瘤周水肿均在常规方法治疗组中发现，而在病理生理学方法组中未发现。值得注意的是，我们采用病理生理学方法治疗的90%以上的肿瘤也位于半球位置，这与瘤周脑水肿增加有关。 4。GKRS治疗意外偶发性脑膜瘤的局限性和推广 我们的研究有潜在的局限性，可能会混淆对研究结果的解释。首先，我们没有可用的组织学报告来准确分级意外偶发脑膜瘤，这也被认为会影响治疗结果。尽管总体而言，过去的文献报道超过80%为I级良性肿瘤[36]，而非典型II级脑膜瘤占4.15%，恶性III级占1.3%。在2004 - 2010年的美国原发性脑瘤队列中，各级脑瘤的比例分别为94.6%，4.2%和1.2%。Islim等报道了316例手术组患者，其中303例(95.8%)为WHO I级脑膜瘤，10例(3.16%)为WHO II级脑膜瘤，3例(0.95%)为WHO III级脑膜瘤。定期随访很重要，因为4.5%的II-III级脑膜瘤的结果通常无法预测。其次，尽管我们确实注意到，在采用病理生理学方法治疗的脑膜瘤中，半球位置占主导地位，但由于数量有限，我们没有对其他危险因素(如肿瘤位置和钙化)的分析进行额外的调整。最后，我们的队列规模仍然不大，还需要进一步的前瞻性更大规模研究来检验我们发现的外部有效性。 结论: 采用GKRS的病理生理学方法治疗大型意外偶发脑膜瘤可达到相似的肿瘤控制率，并降低瘤周脑水肿的风险。使用病理生理学方法GKRS治疗大型意外偶发脑膜瘤可能是一个合理的管理策略。 GKRS对意外偶发脑膜瘤具有良好的肿瘤控制率。使用高剂量GKRS靶向硬脑膜供血动脉和使用低剂量照射脑实质的病理生理学方法可有效控制肿瘤，减少直径2cm和/或2ml体积的意外偶发脑膜瘤的瘤周脑水肿。对于较大的肿瘤，可考虑采用两阶段方法;当使用GKRS治疗大型意外偶发脑膜瘤时，病理生理学方法可能是降低瘤周脑水肿风险的一种合理选择。 |
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