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*仅供医学专业人士阅读参考 新一代ADC药物或将成为乳腺癌脑转移的新型治疗选择，并重塑脑转移治疗策略。 HER2阳性乳腺癌脑转移治疗方案有限， 亟待探索新型治疗 目前，局部治疗仍是乳腺癌脑转移的主要治疗手段，包括手术、立体定向放射治疗（SRS）和全脑放射治疗（WBRT）等；治疗方式的选择主要由患者预后，是否存在神经系统症状，转移灶的数目、大小、分布情况及既往接受过何种治疗等因素决定。局部治疗对脑转移灶的针对性更强、起效更快，但不良反应也较为严重[2]。 在HER2阳性乳腺癌脑转移的全身治疗方面，有研究表明单克隆抗体可以穿透受损的血脑屏障，从而发挥抗肿瘤效应，但其颅内浓度较低，可能不足以获得客观缓解。目前关于曲妥珠单抗治疗脑转移的临床证据主要来自回顾性研究，尽管这些研究表明曲妥珠单抗可延长HER2阳性乳腺癌脑转移患者的总生存期（OS），但这种获益可能主要与曲妥珠单抗对颅外疾病的长期控制有关，而与对颅内疾病的抗肿瘤活性相关性较弱。有相关研究表明在曲妥珠单抗和化疗基础上联合帕妥珠单抗能够延缓脑转移的发生，并可能改善基线时脑转移患者的生存期[3]。整体而言，尽管单克隆抗体在乳腺癌脑转移中有一定的活性，但其总体疗效有限[4]。  图1. PATRICIA研究，高剂量PH双靶治疗对乳腺癌脑转移有一定疗效，CNS ORR为11%，4个月时临床获益率68%，6个月时为51% 小分子TKI是临床常用的抗HER2治疗药物，TKI在脑转移治疗的活性也在多项临床研究中进行了探索[5]。最初有试验报道拉帕替尼+卡培他滨的中枢神经系统（CNS）客观缓解率（ORR）为18%-66%。随后，TBCRC022研究评估了奈拉替尼和以奈拉替尼为基础的联合治疗在脑转移的疗效，观察到未接受过拉帕替尼治疗和拉帕替尼经治患者的CNS ORR分别为49%和33%。而在PERMEATE研究中，吡咯替尼+卡培他滨针对既往未接受过放射治疗患者的CNS ORR为74.6%，经放射治疗患者的CNS ORR为42.1%。  图2. PERMEATE研究显示吡咯替尼联合卡培他滨对脑转移患者有效 在TKI治疗脑转移的研究中，最为知名的是HER2CLIMB研究，该研究奠定了图卡替尼在治疗HER2阳性乳腺癌脑转移中的重要地位。HER2CLIMB研究中，对基线时有可测量病灶的活动性CNS转移患者，图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨治疗组的CNS ORR为47%，显著优于对照组的20%，且图卡替尼组颅内缓解的中位持续时间更长（8.3个月vs. 3.0个月）。并且图卡替尼组可显著脑转移患者的总生存期（OS），无论是所有291例脑转移的患者（21.6个月vs. 12.5个月），还是174例活动性脑转移的患者（21.4个月vs. 11.8个月）。   图3. HER2CLIMB研究中以图卡替尼为基础的联合方案 显著改善脑转移患者的OS 尽管如此，现有的HER2阳性乳腺癌脑转移全身治疗药物选择仍然有限，疾病控制的时间通常仍只有几个月，生存预后依旧很差，亟待探索新的治疗突破。 ADC药物迅速崛起， 有望破解HER2阳性乳腺癌脑转移难题 近年来，以T-DXd为代表的ADC药物在乳腺癌领域快速崛起，打破原有以单抗、TKI和化疗为主的治疗格局，为乳腺癌治疗带来突破性的进展。对于HER2阳性乳腺癌脑转移治疗也同样进行了积极的临床探索，在稳定性脑转移和活动性脑转移都有亮眼表现。 T-DM1在脑转移治疗中展现潜力， 支持大分子ADC药物脑转移治疗可能性 T-DM1是首个在乳腺癌领域获批上市的ADC药物，虽然 T-DM1 在穿透血脑屏障方面可能具有与曲妥珠单抗相似的局限性（生物大分子），但数据显示其具有一定的颅内活性。在EMILIA研究中基线存在脑转移的人群[6]，T-DM1组的中位OS为26.8个月，显著优于拉帕替尼+卡培他滨组的12.9个月，不过两组的中位PFS却没有显著差异（5.9个月 vs. 5.7个月；P = 1.000）。TH3RESA研究[7,8]中T-DM1治疗脑转移患者也显示出生存获益，中位OS为17.3个月，中位PFS为5.8个月。此外，KAMILLA研究[9]的数据显示，接受T-DM1治疗的398例基线合并脑转移的患者（未经治疗的无症状脑转移或入组前>14天接受放疗并脑部疾病得到控制的患者可入组），中位OS为18.9个月，中位PFS为5.5个月。  图4. KAMILLA研究显示T-DM1治疗脑转移患者有一定疗效，ORR 21.4% T-DXd在稳定性脑转移中获益显著， 对活动性脑转移也显示出治疗潜力 T-DXd治疗稳定性脑转移的进展 T-DXd是在多方面得到优化的新一代ADC药物，相比T-DM1具有更高的药物抗体比（DAR），并且能发挥旁观者效应，进一步增强抗肿瘤杀伤作用。DESTINY-Breast01是T-DXd在乳腺癌领域开展的首个全球多中心临床研究[10]，其中入组了24位稳定性脑转移患者，这部分人群的ORR达到58.3%，中位PFS长达18.1个月，显示出对稳定性脑转移的巨大潜力。 DESTINY-Breast03是T -DXd的首个III期临床研究[11]，入组的患者中23.8%为稳定性脑转移，这些脑转移患者的中位PFS为15个月，显著优于T-DM 1的3个月。同时，T -DXd可显著缩小脑转移颅内病灶，两组颅内病灶ORR分别为63.9%和33.4%，T-DXd组的颅内病灶完全缓解（CR）率达到27.8%（T-DM1组仅2.8%）。该研究结果进一步表明DS-8201在稳定性脑转移患者中具有重要的临床治疗价值。  图5. DESTINY-Breast01研究脑转移亚组分析结果  图6. DESTINY-Breast03研究脑转移亚组PFS分析结果  图7.DESTINY-Breast03研究脑转移亚组缓解情况 T-DXd在活跃性脑转移的探索 尽管大多数药物的III期临床研究通常会纳入稳定性乳腺癌脑转移患者（如既往接受过治疗且影像学稳定的患者），但活动性乳腺癌脑转移患者（如未经治或局部治疗后进展）通常被排除在外[1]。但T-DXd在后续的脑转移研究中针对活动性脑转移患者同样做了诸多探索。 DEBBRAH 是T-DXd的一项开放标签、多中心、单臂、5队列的II期研究，其中的队列3为入组HER2阳性乳腺癌脑转移进展患者，最新结果显示 [1]，已入组的9例患者中的4例达到缓解，颅内ORR 为44.4%。队列3整体的临床获益率（CBR）为77.8%，疾病控制率（DCR）为89.9%。该研究结果提示T-DXd针对脑转移治疗后进展的患者依然有效。  图8. DEBBRAH研究，T-DXd的在队列1和队列3中显示出颅内活性 TUXEDO-1研究也证实了T-DXd在活动性脑转移患者中的显著治疗获益，在这项前瞻性、单中心、单臂的II期临床试验中，共纳入15例HER2阳性乳腺癌活动性脑转移患者（脑转移新诊断尚未治疗或脑转移经局部治疗后进展、经曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗后无立即局部治疗条件）[12-13]，2022年8月该研究全文发表于《Nature Medicine》[14]，接受过至少一次T-DXd治疗的15例患者被纳入意向治疗人群，中位随访12个月时，最佳颅内缓解率：CR率为13.3%（2例），PR率为60%（9例），SD率为20%（3例），ORR为73.3%（95CI：48.1%-89.1%），达到预设主要终点。患者的中位PFS为14个月。治疗期间未见新的安全性问题，并且整体生活质量和认知功能保持。   图9. TUXEDO-1研究，RANO-BM标准评估的患者缓解情况（ORR73.3%）和中位PFS（14个月） 此外，2021年SABCS大会中来自Dana-Farber、Duke和MD Anderson的临床前研究和系列临床病例数据也显示，T-DXd针对乳腺癌脑部病灶有显著活性。 图10.2021SABCS大会展示的一例接受T-DXd治疗的脑转移患者脑部病灶逐渐缩小的状况，该患者此前接受过T-DM1、奈拉替尼和图卡替尼的治疗。 T-DXd治疗乳腺癌脑转移正在进行的研究 除上述研究之外，T-DXd正在进行的针对乳腺癌脑转移的研究还包括DESTINY-Breast12和HER2CLIMB-04等[15]。DESTINY-Breast12是一项IIIb/IV 期研究，旨在评估T-DXd针对既往接受过治疗的HER2阳性伴或不伴脑转移的晚期或转移性乳腺癌的疗效和安全性，研究将500例患者1:1分为基线不伴脑转移（队列1）和基线伴脑转移（队列2，不需立即局部治疗的未经治脑转移患者或既往治疗稳定或者进展的脑转移）两个队列。 图11.DESTINY-Breast12研究设计 HER2CLIMB-04是一项Ⅱ期临床研究，在既往接受过≥2种抗HER2治疗的HER2阳性不可切除、局部晚期或转移性乳腺癌患者中，评价图卡替尼+T-DXd的临床疗效，其中在经过两药联合应用的安全性验证后，计划纳入60例患者按照1:1分为无脑转移病史队列和有脑转移病史队列（可纳入脑转移患者，包括活动性脑转移）。以期探索当前对于脑转移最有潜力的两个药物联合的疗效和安全性。 图12. HER2CLIMB-04研究设计 这些研究从单药到联合应用，且全面覆盖稳定性脑转移和活动性脑转移，旨在进一步挖掘T-DXd针对乳腺癌脑转移的治疗潜力，未来成果拭目以待。 基于新型ADC药物的出现， 乳腺癌脑转移治疗的未来探索 预防脑转移是重要方向， ADC药物是否具有相关作用值得关注 目前来说，尚没有充分证据证实某种药物能够有效预防脑转移的发生，全身治疗药物用于乳腺癌脑转移预防的相关研究探索中，包括小分子TKI、大分子单抗、ADC药物均有数据显示可能有相关获益。例如ExteNET研究报告了奈拉替尼辅助治疗预防CNS的可能性，在对295例HR阳性/HER2阳性、曲妥珠单抗治疗后不到1年和新辅助治疗后有残留疾病的患者亚组进行的事后分析中，奈拉替尼组的CNS转移发生率为0.8%，而安慰剂组为3.6%，提示奈拉替尼潜在的CNS预防获益。在一项事后分析中，对入组HER2CLIMB研究的所有随机分配的患者，无论基线时是否存在脑转移，图卡替尼组至新发脑转移或死亡的时间显著延迟(HR=0.52；p=0.005)[5]。以上这些研究共同表明，小分子TKI可能在乳腺癌脑转移预防中能起到一定的积极作用。 CLEOPATRA试验报告曲帕双靶联合化疗组可延迟脑转移的发生（至CNS转移的中位时间，11.9个月vs. 15.0个月；HR=0.58；p=0.0049）；但是，两组之间CNS作为疾病进展首发部位的总体发生率相似（单靶组12.6% vs. 双靶组13.7%）。 ADC药物的相关数据还有待进一步丰富，从现有研究来看，在KATHERINE试验中，观察到T-DM1组超过一半的远处复发是CNS复发；而在比较拉帕替尼+卡培他滨与T-DM1临床获益的EMILA研究中，未观察到CNS进展的显著差异。此外，DESTINY-Breast01研究中基线无脑转移患者，接受T-DXd治疗后只有1.3%发生新发脑转移。这些结果均提示ADC药物对预防乳腺癌脑转移的发生有一定作用，但还需要进一步明确，期待后续会有相关数据。 以脑转移治疗作为考量， HER2阳性晚期乳腺癌的排兵布阵策略 新型抗HER2药物不断涌现，TKI和ADC药物已成为当前乳腺癌脑转移中最具潜力的治疗药物。从目前的研究进展来看，TKI已显示出针对活动性脑转移患者的良好效果，相关证据较为充分。ADC药物如T-DXd针对伴或不伴有稳定性脑转移的乳腺癌患者具有优异的临床获益，而在活动性脑转移患者中的疗效数据相对有限。鉴于相当比例的患者最终都会发生脑转移，是否应该考虑将TKI用于解决脑转移治疗难题而不是首选作为前线全身治疗药物。如2021年ESMO指南，推荐在无脑转移或稳定性脑转移阶段选择T-DXd，而随着疾病的病程发展，当患者出现活动性脑转移后再选择图卡替尼治疗，似乎是较为合理的选择。HER2CLIMB研究中入组患者100%既往接受过T-DM1治疗，结果显示图卡替尼在ADC药物经治后，针对活动性脑转移患者也能显著延长PFS和OS[16]。相信未来随着ADC药物的进一步发展，ADC序贯TKI的治疗模式也会得到更广泛的应用。 攻克脑转移治疗难题， ADC联合治疗模式值得期待 既往之所以认为乳腺癌脑转移患者的药物治疗效果差，原因之一是认为大分子药物无法透过血脑屏障。颅内放疗是脑转移患者的标准治疗手段，有研究者发现，接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性脑转移患者，在进行全脑放疗之后，脑脊液中曲妥珠单抗的浓度增高。提示颅内放疗对血脑屏障有影响，能够增加药物的通透性。这从理论上证实HER2阳性乳腺癌脑转移患者在接受颅内放疗后可能从后续的生物大分子药物中获益。此后，越来越多的研究证实HER2阳性乳腺癌伴脑转移患者接受全脑放疗和抗HER2治疗可以明显改善脑转移患者的预后[17]。未来如何将以ADC药物为基础的系统治疗与颅内放疗进行有机整合也是值得探索的方向。 在药物联合方面，ADC药物已经在HER2阳性乳腺癌领域展现出巨大治疗潜力，TKI类药物针对脑转移颅内外病灶均显示良好疗效，两种药物联合有可能带来更大的治疗获益。事实上，如前所述的T-DXd联合图卡替尼（HER2CLIMB-04研究）、T-DM1联合图卡替尼（CompassHER2 RD）等相关研究均在积极开展之中。 总结 脑转移是HER2阳性晚期乳腺癌的常见并发症，抗HER2治疗药物的发展为改善乳腺癌脑转移患者的不良预后提供了一些选择，其中以T-DXd为代表的ADC药物通过一系列研究探索，更是颠覆了既往认为小分子药物治疗脑转移更有效的传统认知，有望为乳腺癌脑转移治疗提供新的思路。 [1] Pérez-García JM, Batista MV, Cortez P, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Patients with Central Nervous System Involvement from HER2-Positive Breast Cancer: The DEBBRAH Trial. Neuro Oncol. 2022 May 26:noac144. [2] 张佳玲, 张凤春, 徐迎春. 乳腺癌脑转移系统治疗的研究进展[J]. 上海交通大学学报：医学版, 2021, 41(5):7. [3] Galanti D, Inno A, La Vecchia M, et al. Current treatment options for HER2-positive breast cancer patients with brain metastases. Crit Rev Oncol Hematol. 2021 May;161:103329. [4] Garcia-Alvarez A, Papakonstantinou A, Oliveira M. Brain Metastases in HER2-Positive Breast Cancer: Current and Novel Treatment Strategies. Cancers (Basel). 2021 Jun 11;13(12):2927. [5] Gion M, Trapani D, Cortés A, et al. Systemic Therapy for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer: Moving Into a New Era. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2022 Apr;42:1-11. [6] Krop IE, Lin NU, Blackwell K, et al. Trastuzumab emtansine (T-DM1) versus lapatinib plus capecitabine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer and central nervous system metastases: a retrospective, exploratory analysis in EMILIA. Ann Oncol. 2015 Jan;26(1):113-119. [7] Krop IE, Kim SB, González-Martín A, et al. TH3RESA study collaborators. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice for pretreated HER2-positive advanced breast cancer (TH3RESA): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):689-99. [8] Krop IE, Kim SB, Martin AG, et al. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice in patients with previously treated HER2-positive metastatic breast cancer (TH3RESA): final overall survival results from a randomised open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Jun;18(6):743-754. [9] Montemurro F, Delaloge S, Barrios CH, et al. Trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients with HER2-positive metastatic breast cancer and brain metastases: exploratory final analysis of cohort 1 from KAMILLA, a single-arm phase IIIb clinical trial. Ann Oncol. 2020 Oct;31(10):1350-1358. [10] Jerusalem G, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with HER2+ metastatic breast cancer with brain metastases: A subgroup analysis of the DESTINY-Breast01 trial. 2021ASCO. Abstract 526. [11] Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) vs Trastuzumab Emtansine (T-DM1) in Patients (Pts) With HER2+ Metastatic Breast Cancer : Subgroup analyses from the Randomized Phase 3 DESTINY-Breast03 Study. 2021SABCS.GS3-01. [12] Bartsch R, Berghoff AS, Furtner J, et al. Intracranial activity of trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) in HER2-positive breast cancer patients with active brain metastases: results from the first stage of the phase II TUXEDO-1 trial. 2021ESMO. 280P. [13] Bartsch R, Berghoff AS, Furtner J, et al. 165MO - Trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) in HER2-positive breast cancer patients (pts) with active brain metastases: Primary outcome analysis from the TUXEDO-1 trial.2022. ESMO BC. [14] Bartsch R, Berghoff AS, Furtner J, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive breast cancer with brain metastases: a single-arm, phase 2 trial. Nat Med. 2022 Aug 8. [15] https:///ct2/home [16] Lin NU, Borges V, Anders C, et al. Intracranial efficacy and survival with tucatinib plus trastuzumab and capecitabine for previously treated HER2-positive breast cancer with brain metastases in the HER2CLIMB trial. J Clin Oncol. 2020;38(23):2610–2619. [17]金振军, 欧丹, 陈佳艺. HER2阳性乳腺癌脑转移放疗和靶向治疗的联合--新技术和新药物下的策略及安全性[J]. 实用肿瘤杂志, 2018, 33(6):5.
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