|
南开大学曹雪涛院士在国际顶级期刊Nature Reviews Immunology发表题为“COVID-19: immunopathology and its implications for therapy”评论文章，文章总结了SARS-CoV-2感染过程机体免疫病理学变化，指出了潜在的免疫治疗策略。4月15日，埃尔朗根-纽伦堡大学Georg Schett等也在Nature Reviews Immunology上发表“COVID-19: risk for cytokine targeting in chronic inflammatory diseases?”的评论文章，提示COVID-19加剧慢性炎症患者细胞因子风暴，抗细胞因子疗法可能是SARS-CoV-2的治疗新思路。两篇评论都突出了免疫介导慢性炎症在SARS-CoV-2病程发展中的重要作用。
由SARS-CoV-2病毒引起的COVID-19已经成为全球大流行，大多数COVID-19患者表现轻度至中度症状，少部分为无症状患者，然而也有一部分基础疾病患者发展为重症肺炎，导致严重的急性呼吸窘迫综合征，感染性休克和多器官衰竭。目前临床治疗主要采取支持治疗方式，瑞德西韦等药物以及多种疫苗正在全力研制中。除了病毒导致的细胞病变、组织损伤外，感染过程中免疫系统的紊乱更值得注意，许多疾病特别是感染性疾病导致病程逐步恶化的并非是病原物本身，而是我们的免疫系统过度激活或者耗竭。 与通常的感染类似，SARS-CoV-2入侵也会激活人体的固有免疫系统和特异性免疫系统，中性粒细胞作为免疫系统的先锋部队，最先在感染部位发挥抗病毒、细菌的作用，同时释放趋化因子招募单核/巨噬细胞，巨噬细胞通过吞噬病原、释放细胞因子的方式清除病原，并扩大炎症反应，动员自然杀伤细胞等固有淋巴细胞杀伤病原。同时需要较长的一段时间病原才能在巨噬细胞、树突状细胞的吞噬下提取加工其表面关键分子——抗原并传递给初始T细胞，激活T细胞分化为辅助性T细胞、杀伤性T淋巴细胞，在辅助性T细胞以及抗原的诱导下，B细胞增殖分化为针对抗原特异性的浆细胞，产生相应的抗体。然而免疫系统的过度活跃不但难以清除病毒，反而使得机体自身器官损伤，在COVID-19重症患者中都发现T细胞、B细胞和自然杀伤细胞等淋巴细胞数量急剧减少，杀伤性淋巴T细胞有明显耗竭的倾向，而中性粒细胞显著增加，单核细胞等则减少；与此同时抗体IgG水平显著提高，这可能是抗体依赖增强效应——抗体没有起到消灭病原的作用反而作为病毒进入细胞的桥梁；促炎细胞因子IL-6，IL-1β，IL-2，IL-8，IL-17，G-CSF，GM-CSF，IP10，MCP1，MIP1α和TNF血清水平显著提高，C-反应蛋白和D-二聚体异常高，某些细胞因子与患者不良预后有关，一些病例中还出现高炎症状态，发现类似于继发性噬血细胞综合症的细胞因子风暴。过多的动员分子各自指挥不同的方向反而让免疫系统无所适从，干脆把病毒和自身组织一同杀伤，真正特异性的淋巴细胞却没有起到多大作用。在许多死亡病例中都观察到中性粒细胞和巨噬细胞的大量浸润，弥漫性肺泡损伤以及脾萎缩、淋巴坏死。有研究也暗示SARS-CoV-2可能对神经、内分泌系统也有影响，可能通过细胞因子诱导神经肽、激素分泌促进特定器官的病理性炎症。在恢复期及痊愈患者免疫细胞、细胞因子等指标都有明显的改善。
鉴于细胞因子在炎症反应中的重要作用，抗细胞因子可能具有重要临床价值。SARS-CoV-2诱导的细胞因子大部分对病毒清除没有太多作用，只是作为宣传员促进炎症发展。靶向IL-4/IL-13/IL-23不会增加病毒、细菌或真菌感染的风险，抑制IL-17A仅提高念珠菌感染风险，抑制TNF和IL-6则主要增加细菌感染风险，对病毒感染的影响较小，而IL-15、I型干扰素、干扰素-γ等细胞因子是抗病毒的关键因子。干扰素下游基因在炎症中也发挥重要作用，抑制JAK1/JAK3可能会造成抗病毒活性的抑制，而抑制JAK2则能够抑制细胞因子活化和病毒进入。综合来看，靶向单独的细胞因子不会对抗病毒反应产生明显影响，还能够对机体免疫炎症进行调节，这比传统的皮质类固醇激素具有低毒副作用、高活性等明显的优点。IL-6受体靶向单抗——托珠单抗已广泛用于慢性炎症的临床研究，具有良好的试验基础。在安徽的一项研究显示托珠单抗显著改善SARS-CoV-2呼吸系统病变，针对IL-1，IL-17及其受体的单抗也具有潜在治疗价值。此外，补体抑制剂可以在早期抑制补体的过度活化，起到免疫调节作用，间充质干细胞具有修复器官损伤，免疫调节的作用，对于炎症的调节也具有潜在的帮助作用。 联合使用抗病毒和抗炎药物可能相较于单独用药有更显著的优势，在这方面中药复方制剂也许能提供新的思路。深入了解免疫学机制并将免疫学基础研究与实际的诊断检测、药物治疗相结合，将会极大推动COVID-19的防治。 |
|
|
