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虽然有许多不同种类的神经退行性疾病影响大量患者，但其中大多数疾病都缺乏静息态fMRI相关的研究。目前已有大量关于阿尔茨海默病(AD)和帕金森氏病(PD)的论文发表，但关于不太常见的神经退行性疾病的研究却较少。这使得静息态fMRI作为上述两种疾病的生物标志物的潜力可以得到一些结论，但对其他疾病说服力较弱。 对于AD而言，目前有强烈的共识认为与健康个体相比，患者默认网络连接受损。然而没有大量关于这种改变是如何随着疾病的进展而纵向发展的文献报道。对于帕金森病，现有的研究主要指向边缘区和运动相关区域网络的连接改变，但由于帕金森病的相对异质性，下结论必须谨慎。对于罕见的神经退行性疾病，由于发表的结果很少，无法得出明确的结论。然而，对现有数据的总结发现亨廷顿氏病、额颞叶痴呆、路易小体痴呆、多系统萎缩和脊髓小脑共济失调的特征性连接改变。 总的来说，尽管与AD相关的研究仍然存在结果的可重复性和缺乏纵向发展变化的数据等问题，但它的数据最有希望将静息态fMRI作为一种影像生物标志物使用。在将影像生物标志物常规应用于临床之前，改进方法非常重要，包括提供更精确的分类方法以及提供对疾病进展或治疗干预敏感性高的静息态脑网络变化特点。本文发表在NeuroImage: Clinical杂志。(可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布)。 可结合以下文章阅读，增进了解： 1.前言 生物标志物通常是一种间接的测量方法，可以准确、可重复地对生物学或发病过程或药理效应进行客观分类。此外，也有一些生物标志物替代模型，它们通常比真正的生物标志物更容易获得，其临床应用的目的与普通的生物标志物相同，但它们是更不直接的衡量方法。静息态fMRI连接被视为生物标志物替代模型，虽然它不能直接捕捉神经元活动过程和神经元间的连接性，但它能发现这些特征。一般来说，生物标记物不仅应该能够识别疾病的存在，还应该能够跟踪疾病的进展、严重程度，重要的是还可以跟踪治疗效果。这一要求尤其适用于研究神经退行性疾病的临床试验，因为它们漫长的病程使临床终点的监测复杂化，而通常这些疾病非常漫长的临床前阶段完全阻碍了临床试验。越来越多的证据表明神经退行性疾病需要在非常早期甚至症状前驱期进行干预，但基于临床特征的疾病进展监测几乎是不可能实现的，因此加强了探索在该领域可靠和易于跟踪的生物标志物的需求。通常对仪器质量的衡量，即客观性、可靠性和有效性，也适用于生物标记物。此外，所讨论的生物标志物应该易于测量，最好是非侵入性的，不需要患者的配合(例如对配合要求较高的认知任务)，并且应该能被广泛使用。因此，静息态功能磁共振成像(fMRI)似乎是一个有吸引力的选择，因为它满足了许多这些要求，目前已有的证据表明，它可能适合作为生物标志物应用。 静息态描述的是一种无任务的情况，它的另一个特点是处于非常低水平的感官刺激。静息态这个概念本身并不新鲜(虽然它可能并不一直都是被称为“静息态”)，但它在神经科学领域已经应用了很长时间。在引入fMRI和血氧水平依赖(BOLD)概念后不久，研究人员就结合功能磁共振成像和静息态功能磁共振成像的方法来评估大脑连接性。自此，它成为神经科学领域中一种流行且常用的方法，当然也被应用在了神经退行性疾病的研究中。 在评估影像(生物)标记物时，我们需要解决的问题是，是否静息态fMRI能够：(i)检测到与对照组相比的疾病特征性变化，(ii)这些特征性变化对疾病进展敏感，对治疗干预反应灵敏，(iii)最后是结果具有可重复性，因此是可靠的。 原理上，静息态数据可以通过不同于fMRI的功能方法来收集，如脑电图(EEG)、脑磁图(MEG)和功能近红外光谱(fNRIS)。因为fMRI现在应用广泛，且具有成本可控、非侵入性、成像的空间分辨率高等特点，目前为止它是最常见的用于收集静息态数据的方法。近年来，使用该方法发表的论文数量快速增长且论文质量均为高水平。 与基于任务的方法相比，可以认为静息态测量提供了一个更中立的设置，因为它们不引发特定的基于任务的激活。然而，静息态条件的中立性带来了某些挑战。除了许多可能会混淆数据的错误来源外，对于静息条件(如闭眼、睁眼或注视状态)的具体实施，也有相当大的测量灵敏度。走神也应该被认为是所收集的数据变化的一个来源，但这种变化可能被一定数量的数据平均掉。 有各种各样的方法可用于静息态fMRI表征连接性，比较常见的一种方法是将脑区的时间序列相互关联，将正相关视为连接，而负相关(也称为反相关)的作用并不明确。类似地，常见的是使用独立成分分析(ICA)来识别脑网络。它旨在通过减少数据集之间的统计依赖关系来识别数据集的组成部分，从而描述来自不同来源的数据。研究表明，数据识别出的成分与基于任务的fMRI激活的区域密切对应，并且在健康被试中始终可重复测量。基于静息态fMRI表征连接性的进一步技术包括图论方法，格兰杰因果关系，以及短距离测量，如低频振幅(ALFF)和局部一致性(ReHo)。其中，格兰杰因果关系是有效连接的测度，而ALFF表征的是单个区域的特征。这里所描述到的方法只是分析静息态fMRI数据的一部分，因此整合结果时有困难也就不足为奇了。 尽管分析方法很多并且总结结果很困难，但一组大脑静息态网络已经被识别，并在文献中多次重复。这些网络是一系列相互连接的大脑区域，它们为特定的目的服务。这里最突出的例子可能是默认网络，包括：后扣带、楔前叶、下顶叶皮层、眶额叶皮层、内侧前额叶皮层、腹前扣带、左背外侧前额叶皮层、左旁海马、下颞叶皮层、伏隔核和中脑。它代表了自我参照、情绪处理、记忆以及自发认知和意识方面的大脑基础状态。进一步的网络包括额顶叶网络——与认知和语言处理的许多方面相关，与运动执行和本体觉相关的感觉运动网络，背侧注意网络和腹侧注意网络，前者与自主定位有关，后者与检测突出的作用靶点有关。最后，突显网络与从大脑接收到的输入信息中识别相关靶点有关，而执行控制网络的主要功能是将注意力引导至这样的靶点。这些网络的位置如图2所示。 如果静息态fMRI测量在临床实践中可以达到类似的质量，就能相当快速且无创地诊断和跟踪神经退行性疾病的进展。对这一问题的早期综述提供了有希望的结果，并首次提供了大脑连接改变中潜在的特定疾病模式的证据。然而，随着研究的不断扩展和方法的开发，应该重新评估是否可以对这些特定疾病的模式有更多的了解。因此，我们在这篇综述中总结了关于基于功能静息态的神经退行性疾病结果的文献现状。总体目标是回答这样一个问题：基于静息态的数据是否可以作为一种非侵入性生物标志物来诊断和区分疾病。 2.方法 在PubMed上搜索了下列神经退行性疾病：阿尔茨海默病(AD)；帕金森病(PD)；亨廷顿氏病(HD)；多系统萎缩；路易体痴呆(DLB)；额颞叶退行性变；肌萎缩侧索硬(ALS)；Creutzfeld-Jacob-Disease(库贾氏症)；Friedreich共济失调(FRDA)；脊髓小脑共济失调(SCA)。查询“静息态”要么是跟在疾病名称之后，要么是疾病名称中独特的部分(例如阿尔茨海默或阿尔茨海默氏病)，在搜索词条“功能连接”时重复上述步骤。
图1. 静息态fMRI文章数量。图中显示了在PubMed上查询词条“静息态功能磁共振成像”( 从1995年到2016年)的结果数量。可以很容易地看到，近年来关于这一主题的论文数量开始快速增长。 此外，有少量论文来源于PubMed检索的论文的参考部分。由于时间的限制，研究只纳入2016年底之前发表的论文。对于期刊不做任何限制，例如影响因子等。搜索策略并不明确局限于静息态fMRI论文，还包括不同的方法。然而，由于文献以静息态fMRI为主，因此本综述随后仅局限于该方法，因为我们认为，由于在获取数据方面的根本差异，每次关注一种方法的综述目前能够提供更有价值的见解。由于一些疾病未能查询到，因此本次综述中纳入的最终疾病列表如下：AD、PD、HD、MSA、DLB、FTD、ALS和SCA。应该注意的是，对于这些疾病，大量的文献都是关于AD和PD(分别有95篇和68篇)，而其他疾病的文献数量有限(本综述中共18篇)，这可能反映了它们的相对患病率和资助政策。如果将一种疾病进一步分类为亚型，则在本综述中也会纳入分析这些亚型。我们旨在提供神经退行性疾病静息态fMRI文献的一个总体和广泛的概述，因此排除掉对疾病研究非常具体或精细的论文、或使用不常见或新颖的方法进行分析的论文。虽然对疾病特定方面的探索和新方法的开发是科学过程的重要驱动因素，遗憾的是，由于缺乏研究结果的背景，其中一些研究不适合本次综述的目的。图3给出了文献选择过程的简图概述。任何综述都需要考虑的关键点是发表偏倚的性质，即结果无统计显著性的研究可能永远不会发表。特别是对于meta分析而言，这是一个严重的问题，但是，对于旨在总结已有研究成果的综述来说，这本质上导致了对发现的遗漏，从而导致了偏倚。本综述没有考虑到潜在的偏倚，因此在讨论本研究结果时，这一点仍然应该被牢记。总结文献时，文献中方法的多样性是主要的挑战。 当试图整合全脑研究的发现时，有一个特别令人担忧的问题，比如与ReHo等区域测量的相关性分析。因此，在某些情况下，因静息态改变而受影响的脑区在不同脑区之间是一致的，但研究结果的细节却不一致(例如，连接减少与增加，特别是跨方法)，我们回到将其描述为一个脑区、一组脑区或脑网络，这些脑区或脑网络具有改变的连接性或静态的属性。 3.静息态功能磁共振成像在神经退行性疾病中的证据 下面，我们将对上述一系列神经退行性疾病的静息态fMRI文献进行总结。受与疾病最终发作相关因素影响的个体和患者样本量的可视化见图4。应该注意的是，样本量的差异本身就可以导致相当大的结果差异，因此，研究之间的样本量差异这么大可能存在问题。 3.1阿尔茨海默病(AD) AD是一种与年龄相关的疾病，是最常见的痴呆类型，也是最常见的神经退行性疾病。在60岁及以上的人群中，所有痴呆症的患病率约为4%，年发病率为7.5‰，其中高达70%的病例为AD(Ferri et al.， 2005)。AD的核心症状是认知能力下降，最显著的表现为影响记忆的许多领域。随着社会老龄化和预期寿命的提高，根据已发表的AD相关的研究数量可以发现AD已经构成了一个重大的威胁和挑战。在本综述中，我们纳入了95篇关于AD静息态功能连接的论文，其中包括3274名对照组和3406名AD和轻度认知功能障碍(MCI)患者以及有最终发展为AD风险的无症状人群，如载脂蛋白ε4携带者。由于重复使用数据集和使用ADNI这样的数据表数据库，这些数字可能被高估了。 先兆AD通常指的是轻度遗忘型认知障碍(aMCI)，但现在经白酒或淀粉样蛋白影像生物标志物证实为AD的疾病阶段也被称为先兆AD(Dubois et al.，2010)。下面讨论的许多研究包括MCI或aMCI，据报道它们代表了AD的前驱阶段。由于这一点无法确定，各论文所使用的术语如下。   3.1.1.海马和默认网络连接 AD静息态fMRI的研究结果相当一致。早期研究AD的连接性的工作集中在海马，因为这个区域受到疾病的早期和严重影响。研究发现，与健康个体相比，AD患者的海马对广泛的皮质和皮质下区域的连接性较低。这一发现在最近的研究中得到了证实。随着人们对静息态测量连接改变的兴趣逐渐增加，研究焦点转向了更广泛的脑网络，其中默认网络已经得到了相当多的关注。连接性改变会影响脑区，但精确到某些脑区时，各研究中存在一些差异，然而在AD中有一些脑区的连接性发生改变通常会被提及。这些区域作为默认网络的节点，包括楔前叶、后扣带皮层和前额叶皮层。事实上，AD患者的默认网络连接受损已经得到了很好的证实。进一步的工作还考虑了默认网络的细分。通过对前、后默认网络的划分，发现默认网络的连接性减少主要发生在后默认网络中。尽管有大量的文献详细描述了AD中默认网络连接的特征变化，但有少量的论文报告没有这种变化。这些发现与绝大多数关于AD静息态MRI功能连接的文献相矛盾的一个原因可能是纳入了认知功能高水平的患者或处于疾病早期阶段的患者。
图4. 神经退行性疾病静息态fMRI论文的样本量。蓝点表示患者组的纳入样本量，红点表示对照组。点说明每种疾病在论文中样本量的分布。 3.1.2.默认模式以外的网络 当然，进一步的网络也一直是研究的重点。对于前颞网络，早期AD的功能连接增加被临床痴呆评分(CDR)评为1分，(0分表示认知正常，3分表示严重痴呆)，这表明认知能力下降和大脑连接改变逐渐增加之间有代偿机制。与此相反，人们发现背侧注意网络的连接功能下降(而腹侧注意网络的没有下降)。已有研究报道了突显网络连接增加，但也有相互矛盾的证据。执行控制网络的数据同样不确定，一些研究报告在AD中没有变化，但另一些则报告有增加。AD中还发现工作记忆相关网络的连接性改变。AD中较大网络之间的连接的整体变化也发现了改变。对特定皮层下区域及其网络(如尾状核)的连接性也进行了研究，结果表明尾状核与后扣带、楔叶和楔叶前叶等区域的连通性降低。在丘脑，杏仁核，纹状体边缘区和蓝斑都发现类似的结果。 3.1.6.治疗效果 随着一致的研究发现，AD患者在静息态下的脑网络发生了明显的改变，当然，问题来了，这些改变是否可以以及如何通过治疗来消除。关于多奈哌齐（用于轻度、中度或重度阿尔茨海默病的治疗）对AD静息态网络的影响已有一些研究(样本量为8-18例患者)。这些研究发现，在基线时研究组之间没有差异，使用的多奈哌齐可以增加以前降低的连接性。据报道，这也与行为分数有关，如MINI精神状态测试。值得注意的是，与多奈哌齐相关的变化程度差异很大，需要更多的研究来加深对这一问题的理解。还有一项研究使用了非特定的胆碱酯酶抑制剂对Apoε4携带者与非携带者进行比较。在该研究中，与基线相比，治疗后的连接性也有所增加。还有一些关于非药物干预的研究，如冥想和针灸。虽然在所有这些研究中都发现了治疗后连接的改变，但治疗的临床有效性仍然存在疑问。 3.1.7. 精确分类与结论 鉴于关于AD静息态的功能改变有很好的文献记载，而且其与社会的相关性高，因此它仍是大众感兴趣的热点，现存的问题仍然是在症状出现之前测量静息态功能是否可以帮助诊断AD。事实上，根据静息态数据，研究人员已经应用算法将被试分为健康被试或AD和/或MCI患者。这些方法从不同程度上来说都是有用的，且均取得了令人满意的效果，与健康对照相比，报告患者分类的敏感度为72%-100%，特异度为70%-95%。一项研究报告称，在使用SVM的小样本中，分类准确率为100%，但由于区分特点的选择方法以及该试验没有在另一个数据集中测试模型的性能，因此在解释这些结果时建议谨慎。尤其是Koch等人(2012)的研究结果表明，需要整合不同的数据来源来实现分类的高灵敏度和特异性，这对于静息状态数据作为成像生物标志物的潜在用途至关重要。需要记住的是，以上总结的研究采用了不同的分析技术，因此在这一点上，静息态fMRI作为生物标志物的适用性尚不清楚。然而，一般来说，其他测量方法，如测量灰质体积，能更好地从健康个体中区分识别出AD患者。 总之，关于AD的基于静息态fMRI的连接和网络的研究揭示了特征模式和变化，尤其是关于默认网络(见图5)。这些发现可以从健康老年人中筛选出AD患者，且筛选结果已达到令人相对满意的程度。除了默认网络，还需要更多的关注静息态功能连接的纵向发展，以及网络属性如何与各种临床变量整合，因为目前尚无大量研究这些主题的文章发表。与其他网络相比，默认网络因为没有特定的功能，因此具有特殊的作用。总的来说，目前的证据表明rs-fMRI能够识别AD患者，起初可能是除了灰质体积测量等其他指标之外的诊断选择，在不久的将来有可能会作为主要标准。基于网络逐渐解体的疾病追踪也可能是一个可行的选择。现在的研究应该专注于识别AD的连接特征模式，不仅涉及默认网络，同时还应努力改进鉴别患者和健康个体的分类标准。  如果您对静息态及其他脑影像数据分析感兴趣，可浏览思影科技课程及服务，感谢转发支持（可添加微信号siyingyxf或18983979082咨询，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群）: 3.2.帕金森病 3.2.1.感觉运动区、基底神经节和相关区域的连接 对于纹状体来说，它的前后部分的连接性之间的平衡关系被报道——前纹状体的连接性增加，而后纹状体的连接性下降，反之亦然，这在某种程度上可反映神经病理学。进一步的数据显示，黑质-左半球壳核连接受损，与右半球楔叶和楔前叶连接增加。研究发现，丘脑下核(PD的另一个关键区域)，与初级运动皮层、辅助运动区、运动前区和体感觉皮层等许多区域的连接都有所增加。另一项对该区域连通性的研究报告称，在PD中只有负连接性改变。杏仁核的连接性也是帕金森病连接性研究的重点。研究表明它与额叶，枕叶和小脑的连接性受损有关。 一项专门描述PD小脑连接的研究发现连接改变与萎缩增加之间的联系。小脑的运动皮层部分显示与默认网络、感觉运动网络和背侧注意网络的连接中断，而与额顶叶网络和认知部分的连接增加，与感觉运动网络的连接减少。默认网络也是PD研究的重点。与AD不同，文献中没有关于默认网络的明确模式。一些论文要么没有或仅有少数报道默认网络连接的改变。但一项旨在从健康被试中筛选PD患者的研究发现患者的默认网络有相当大的改变，另一项研究发现健康被试不存在从默认网络到右侧中央执行网络的额外连接。一般情况下，在一些论文中也发现默认网络连接性的增加。也有研究报道在PD中，网络内部和网络之间的广泛改变包括但不限于默认网络。一项对执行控制网络的调查显示，与健康成人相比，PD没有任何差异，但另一项研究发现，PD患者的右中央执行网络和突显网络之间的连接受损。一项研究报告称，网络中断与发声有关。最后，一些研究指出PD中的功能连接似乎与嗅觉部分相关。 通过对静息态数据的图论测量，发现网络效率降低，聚类系数和特征路径长度增大。对于接受治疗的早期患者，研究结果与整体效率降低这一普遍结论基本一致。受这些变化影响的区域与上述区域重叠，包括初级运动皮层、前运动皮层、辅助运动皮层等运动区域，也包括体感皮层、基底神经节和小脑。一项使用功能连接密度的研究发现，近程连接下降主要集中在小脑和视觉区域，而远程连接下降主要集中在额上回和额中回。后扣带和楔前叶的短程和长程连接增加。 冻结步态一词描述的是间歇性的无法启动或维持运动，通常与晚期帕金森病有关。有一些研究明确地研究了冻结步态如何反映帕金森病的静息态功能连接。有冻结步态的帕金森病与无冻结步态的帕金森病有一定的区别。这包括与不伴冻结步态的PD相比，影响辅助运动区和尾状核的连接改变，但现有的文献还没有指出一个典型的模式，而是包含了不同的结果。 痴呆在帕金森病中很常见，并会影响功能连接。这种情况下的连接性还没有得到很好的研究，但现有的研究结果表明，与帕金森病和健康被试相比，默认网络和纹外视觉网络的连通性受损。默认网络的改变似乎随着病程的变化而变化。此外，关于改变方向的证据尚不清楚，因为也有报告称连通性增加。进一步的报告显示PD合并痴呆患者的额叶、顶叶以及背侧注意网络连接中断。 3.2.6. PD的进一步特性 在静息态功能磁共振成像(fMRI)的文献中，PD的大量进一步症状已经明确地得到了关注，但只有很少的公开发表的研究针对这些症状。以下做简要总结。用ReHo法比较早发和晚发PD，发现右侧壳核和左侧额上回差异在伴有疼痛的PD患者中，与无疼痛的PD患者相比，右侧伏隔核和左侧海马体之间的连接断开，眶额部和小脑fALFF改变。一项关于经常摔倒的PD患者连接的调查发现，与没有摔倒的患者相比，跌倒的患者中央执行网络的连接增加。与非淡漠型PD患者相比，淡漠型PD患者表现出影响边缘系统的功能连通性下降。通过对伴嗅觉减退的PD和不伴嗅觉减退的PD患者进行比较，发现了影响额叶和颞叶区域的大量连接改变，包括但不限于与嗅觉处理相关的区域。对于伴疲劳的PD，与不伴疲劳的PD相比，发现感觉运动网络连接减少，默认模式网络连接增加。一篇评估PD伴冲动控制障碍的连接性的文章主要发现了左前壳核与左下扣带回和前扣带回之间的连接减少。此外，有两项研究评估了与帕金森病相关的遗传影响，这些研究表明，当存在遗传风险因素时，连接改变在发病前就已经存在。 3.2.7. 临床相关性 一个常见的发现是，连接性(主要但不限于运动区域)与通过统一帕金森病评定量表(UPDRS)的运动量表评定的症状严重程度相关。因为一些工作主要发现连接测量和认知之间的联系，而不是运动评估，因此存在一些相互矛盾的证据。一项研究报告了图形特征和认知表现之间的联系。总的来说，研究之间就具体联系与行为表现没有达成共识。 3.2.8. 治疗效果 药物治疗对PD静息态连接的影响已经得到了相当好的研究。几项研究报告称，和未服药状态的患者相比，处于服药状态(即当前正在服药)者的连接性会倾向于朝着健康人的状态发生变化。后扣带回到楔前叶的连接增加，并且后扣带回(而非整体默认网络)在多巴胺能药物治疗下发生差异。 一项对下丘脑进行深度脑刺激治疗后的功能连接的研究发现，深度脑刺激改善了皮质-纹状体和丘脑-皮层连接，并减少了来自刺激的目标区域——下丘脑的连接。另一篇研究脑深部刺激下丘脑对帕金森病的影响的论文发现，电极插入后，在关闭状态下时，连接改变影响脑干和小脑；激活电极时，运动前连接增加与UPDRS评分呈负相关。一项关于自动机械外周刺激的研究显示了对感觉运动和纹状体连接的影响。 3.2.9. 纵向变化和疾病分期 有一些评估PD患者静息态fMRI连接性改变的研究，它们对于生物标志物的开发具有重要价值。一项为期三年的研究发现PD的连接性主要是在感觉运动区域和枕叶不断下降。分析fALFF发现主要在颞部和枕部发生改变，当然其他部位也发现有改变。 一项对PD的严重程度进行分级的系统性横断面评估发现第2期病变最明显，影响楔前叶/扣带回后部、右侧顶叶外侧、左侧枕回下端和左侧舌回。 3.2.10. 分类方法和结论 已经有方法区分PD患者和健康受试者。这些研究总体上取得了中等到令人满意的成果，但是在投入常规临床应用前，仍需要改进。当试图区分PD患者和健康个体时，报道的分类敏感性和特异性通常约为90%-95%。特别好的分类结果发现基于基底神经节网络。一般来说，在分类过程中加入白质和灰质体积等指标，分类结果会更好。 由于PD表型的异质性，尽管现有文献数量令人满意，但很难得出总体的结论。此外，由于许多研究没有根据某些特征的存在明确区分其队列，整体结果可能会被削弱。例如，一篇论文指出，如果不考虑认知障碍的存在，则没有影响。似乎类似的影响也可能适用于其他亚型和疾病症状，因此在未来的研究中应该更多地关注。与感觉运动网络和基底神经节相关的区域似乎通常受到PD中连接改变的影响(见图5)，但需要更多的工作来进一步描述这些变化，并了解它们在PD表型之间的差异。 3.3. 路易体痴呆(DLB) DLB是仅次于AD的第二常见的神经退行性痴呆，但它是一种罕见的疾病，在65岁及以上的人群中流行，据报道约为7/1000。在DLB中，注意力、视觉空间认知功能和与皮层下区域相关的区域受影响最显著，而记忆受影响不那么严重。其他症状主要包括视幻觉、认知波动、精神症状以及震颤麻痹和其他运动症状，这些症状需要在认知症状出现一年内出现，从而界定了帕金森病导致痴呆的界限。我们纳入了11篇论文，包括223例健康对照和181例DLB患者。 已有多项关于DLB静息态功能连接的研究评估了默认网络。据报道，在一项研究中，默认网络连接性在具有流体认知的DLB中没有变化。与此相反，有证据表明，部分默认网络受连接改变的影响，在报告区域的小脑和视觉处理区域重叠。也有文献报道了DLB患者视觉区和网络连接改变的结果，提示该区域的变化可能是疾病的特征性改变。其他受到关注的网络是右侧和左侧额顶叶网络。据报道，与健康被试相比，DLB患者的连接性变化。一项调查发现，左侧额顶叶网络不仅连接减少，而且还与认知波动有关。据报道，DLB中进一步的连接变化影响皮质下皮层连接，感觉运动网络，突显和执行控制网络以及梭状回和桥脑，但关于这些发现的文献数量较少。最后，有研究采用了基于全脑的图论方法进行探索。发现连接变化的特征是：提高了全脑效率，增加了节点聚类系数并且减少了特征路径长度。观察局部改变，发现与健康被试相比，DLB患者的顶叶和后颞区节点度降低。 大量关于DLB的文献还将其与AD进行比较，但从这些文献的结果并不一致。当将DLB与伴痴呆的PD进行比较时——两种疾病均涉及路易体——发现两种疾病之间局部一致性不同。但基于种子的分析表明两种疾病之间没有差异。这与静息态数据的潜在诊断用途有关，但在大型数据集上进行比较可能会产生更可靠的结果。 综上所述，关于DLB中静息状态功能连接的文献相当有限，目前尚无定论。连接的改变似乎是广泛的，但到目前为止，有关的位置和程度没有共识。特别是，从目前来看，将其与AD或PD区分开来的问题非常严重。因此，需要更多的研究来表征DLB的功能网络连接。 3.4. 多系统萎缩 多系统萎缩(MSA)是一种罕见的神经退行性疾病以自主神经功能衰竭、帕金森症状和/或小脑特征为特点。根据主要症状，通常被描述为帕金森型(MSA-P)和小脑型(MSA-C)。MSA是一种罕见病，患病率约为3-4.5人/10万。关于MSA和静息状态功能连接的文献数量相当少，只有三篇发表的论文，其中一篇同时包含两种亚型，另外两篇仅包含MSA- p患者。三篇论文共纳入对照组15例，MSA 56例(45 MSA-p，11 MSA-c)。因此，明确的结论是非常困难的。据报道，MSA中静息态功能连接改变的区域有一些重叠，包括额叶，或者更具体地说，上、中脑回的运动相关区域，以及前额叶皮层。You等(2011)的ReHo分析进一步指出，右额区局部一致性增强，左额区局部一致性减弱。此外，顶叶(左：增大，右：减小)和后扣带回(减小)也受到影响。这似乎很好地符合额顶叶和顶扣带回连接下降的数据。虽然Franciotti等人(2015)的研究只包括了MSA-P患者，但You等人(2011)的研究包括了两种亚型，并且将他们与健康对照组进行了比较。进一步的分析表明，两种类型之间的局部一致性在右侧初级躯体感觉和运动皮层不同。一项进一步的研究调查了rTMS干预对MSA-P中静息态连接的影响。它表明MSA使用rTMS对静息态功能网络的调节是可能的，但没有提供MSA患者和健康受试者之间静息态网络的差异的研究结果。总之，因为相关的文献数量太少导致MSA中关于静息态功能连接的改变暂时无法得出结论。在报道的静息态文献中，发现改变的区域文献之间有一些重叠，但没有进一步的文献可以验证这些第一批次的结果。 3.5. 肌萎缩侧索硬化症 肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种罕见的神经退行性疾病，每年每100, 000 人中约有2人发病。其最重要的症状影响上下运动神经元，但临床表型相差极大。运动症状影响到四肢；包括言语、吞咽和呼吸困难；并且整体表现虚弱。该病进展较快，约50%的患者在发病后30个月内死亡。虽然有一些与遗传基因有关，但大多数的病例是散发的性质。这篇综述包含了18篇关于ALS静息态功能磁共振成像的论文，共纳入395名健康对照和442名主要散发性ALS患者，尽管文献有限，但可以得出一些结论。 在渐冻症中，眶额皮层的连通性降低，楔前叶的连通性增，两者都是默认模式网络的一部分。最近有证据表明，与健康被试相比，渐冻人的默认网络和感觉运动网络之间的连接没有变化，此外还发现默认模式网络连接受损。感觉运动网络多次被证明在渐冻症中受损。这主要影响运动前区、辅助运动区、初级运动皮层、躯体感觉皮层和躯体感觉关联皮层等区域。其他研究报道了进一步的与运动相关的连接发生变化会影响其他区域。 除了感觉运动网络差异之外，最近的一项研究报告了ALS患者与健康人群在网络中(包括楔前叶、扣带回和额中回)的差异。重点关注枕叶皮层，发现ALS患者右侧枕叶皮层和双侧楔前叶之间的连接受损也有进一步的报道。据报道，额叶连接减少以及角回和顶叶皮层连接增加均会影响额顶叶网络。 Zhu等人(2015)发现，与健康对照组相比，ALS患者的右侧海马旁、左侧颞下回、左侧前扣带、右侧额上回和左侧枕中回的ALFF增加。进一步报道发现，右侧额下回和左侧额中回的ALFF增加，右侧中央后回、双侧梭状回和枕下回的ALFF下降，这与其他基于静息态fMRI的ALS研究结果非常不同，但这可能是由于方法上的差异，尤其是ALFF并不是网络连接性的直接评估指标。 也有研究使用图论测量来评估与ALS相关的网络变化。一项对度中心性的评估发现了ALS的许多变化。双侧小脑、枕叶、舌回、右侧眶额回和左侧额上回的度中心度增加，而双侧楔前叶、进一步的枕区包括右侧距状回和左侧舌回、左侧颞中回和颞横回、左侧边缘上回、右侧岛叶、右侧额下回和中央前回、左侧中央后回和中央旁回以及左侧扣带回的度中心度降低。另一项研究基于图论测量方法识别网络的基础上比较了ALS患者和健康受试者之间的功能连接强度，发现ALS患者在额叶区域，即右侧眶额叶皮层、双侧额上回内侧和右侧额上中回的功能连通性增强。 总之，虽然关于ALS静息态fMRI的文献数量有限，但现有的文献指出了改变ALS连接的可能的特征模式。肌萎缩性侧索硬化症患者的感觉运动网络似乎受到了非常明显的影响，因此它的改变可能符合生物标志物的标准。事实上，ALS患者静息态网络的改变已经与机器学习一起用于区分健康被试和ALS患者(主要依赖于来自默认模式和感觉运动网络的数据)。虽然报道的分类准确性可能还不够高，不能用于常规临床应用，但仍有希望。 一项研究将ALS与行为变异的额颞叶痴呆(FTD)进行了比较，这两种疾病属于同一谱系障碍，部分由相同的基因缺陷介导，指出了相似之处，但也指出了影响感觉运动和默认网络的差异，这可能在未来的诊断中发挥作用。进一步的研究将多种成像网络整合模式，包括静息态fMRI，以及结构数据，如神经纤维追踪技术，可能为识别ALS患者提供进一步的信息，但它们超出了本综述的范围。此外，主要来自ALFF和基于图论的研究的证据表明，视觉系统与ALS病变有关，这需要在未来的研究中进行研究。总的来说，报告的发现需要进一步的验证，但最重要的是纵向评估成为一个潜在可行的工具，以尽早诊断ALS。 3.6. 额颞叶痴呆(FTD) 额颞叶痴呆(FTD)是一种罕见的疾病，估计发病率，约为3/10万。同时，它也是第三种最常见的神经退行性疾病痴呆症。FTD根据最初临床表现主要分为两种不同类型：行为变异型(bvFTD)和语言变异型，后者包括语义痴呆(seFTD)和进行性非流利性失语症，但最终都发展为全面性痴呆。关于静息态fMRI，现有文献相当有限，但提供了一个相对明确的模式。在这篇综述中，我们纳入了16篇关于FTD功能连接的论文，其中包括371名对照组受试者和341名FTD变异的患者，以及有最终发展为FTD风险的被试，例如与FTD最终发生相关的GRN基因突变的携带者。值得注意的是，大多数FTD患者的静息态fMRI研究都集中在bvFTD，只有两项研究包括seFTD患者和一项研究调查表型 FTD (phFTD)患者——bvFTD的变异。 评估网络的研究普遍发现，FTD患者突显网络的连接性受损。此外，其通常与默认网络连接增加一起发现，但此结果并未被普遍报道，但默认网络内的连接减少也已被报道。进一步的研究表明在一些网络存在进一步的连接的改变，如执行控制网络，背侧注意网络，听觉网络和额顶叶和额颞网络，包括岛叶皮层。尽管每个网络都需要更多的研究来证实这些发现，这些研究以及未明确表征功能网络的研究之间的共同特征是都包括了前额区域。FTD疾病严重程度和连接之间的关联性的研究报告了它们之间的各种关联，主要表现为症状的严重程度与网络连接改变程度呈正相关。在测量不同于 bvFTD 的 FTD 类型时，结果指向亚型之间连接性的差异，但范围似乎有限。与bvFTD相比，phFTD的默认模式网络的连接增加较少，定位于内侧前额叶皮层、外侧颞叶皮层和下顶叶皮层。与bvFTD相比，seFTD的突显网络连接变化较小，进一步的研究表明，seFTD和bvFTD在前额叶和扣带回连接方面的差异尤其明显。三项关于额颞叶痴呆静息态fMRI的研究探讨了基因突变在额颞叶痴呆最终发病中的作用。GRN突变已被证实，但许多其他基因突变也与FTD的最终发病有关。研究发现，鉴于这些突变的存在，在无症状携带者中已经发现了连接的改变。这些改变主要发现于额岛区，即与明显额颞叶痴呆患者重叠的区域。 直接比较bvFTD和AD患者，可以发现关于默认网络和突显网络似乎在两种疾病之间出现了相反的模式。默认网络显示连接增加，而突显网络似乎在bvFTD中连接中断，而AD中则出现了相反的模式。其他研究还报告了比较bvFTD和AD时，网络间以及网络到脑区的改变。 总之，额颞叶痴呆的功能连接改变非常有希望作为一个独立的生物标志物。尽管为了指导介入性研究，非常需要有关疾病自然史引起的纵向变化的数据。然而，rs-fMRI 可能提供诊断能力，因为 FTD 病例通常被误诊为 AD 是一个特别令人担忧的问题。考虑到静息态下的功能改变是根本不同的，并且在默认模式网络与AD相反的情况下(可以在图5中看到直接的对比)，静息态功能评估可能是支持诊断过程的一个重要工具。 3.7. 亨廷顿氏舞蹈症(HD) HD是一种罕见的神经退行性疾病，患病率约5/10万，其特征是运动症状，认知障碍和精神症状。这是一种毁灭性的疾病，通常在发病后10-15年导致死亡。在常规成像(即结构成像)上，HD患者表现出非常特定的脑萎缩模式，最显著的影响体现在纹状体。文献通常会将已经出现运动受损表现的HD患者与临床前期HD个体，即携带与HD相关的基因突变，但尚未表现出疾病症状的个体区分开来。关于功能连接性的变化，尽管有一些纵向的研究，但没有系统地跟踪HD临床表现上的变化。从关于HD的静息态的文献中得出适当的结论相对困难，因为这些研究的方法呈现多样性，本综述纳入了15项研究，包括431名对照和570名患者(包括已表现出临床症状的患者和临床前期的HD患者)。 3.7.1. 亨廷顿病临床前期症状 最早发现于左侧额叶，右侧顶叶和两侧枕叶皮质到内侧视觉网络的连接性下降以及双侧扣带的连接性下降。后来的一项研究发现，假定的代偿网络改变发生于右半球而非左半球，并且与运动相关的连接并未发生改变。代偿性连接的程度与尾状核和壳核的白质和灰质损失有关，由总颅内体积调整。Unschuld等人报道了临床前期HD患者中尾状核和外侧运动区之间的皮质-纹状体连接受损。对临床前期HD患者中M1连接的研究发现，该连接被中断，并依赖于CAG重复长度测量的遗传疾病负担。遗传疾病负担增加所致的连接改变表现为M1与对侧运动、躯体感觉皮质和双侧楔叶之间的连接性降低，与后扣带回之间的连接性增加。最后，也有报告称健康个体和临床前期HD个体之间的连接性没有差异。纵向研究未发现临床前期HD患者在1-3年病程内网络发生任何变化。考虑到报道的疾病负荷和网络变化之间的关联，这似乎是矛盾的，但应该记住，临床前期HD阶段必须被视为从疾病萌芽阶段到运动症状表现出来的整个阶段，它可以发生在任何年龄，但通常在第五至第六个十年之间达到高峰。假设其间存在一个非线性的神经病理学过程。 迄今为止报道了一个基本完整的网络，当使用图论分析临床前期HD患者，发现网络hub的组织减少主要影响感觉运动和关联区域。使用更详细的方法，根据疾病进展对临床前期HD个体进行分类，我们发现越临近发病，网络变化的程度增加越明显，主要表现为网络效率的提高，这表明区域之间的快捷方式越来越多。总之，有证据表明，临床前期HD特有的功能连接改变会影响运动相关区域和视觉区域以及纹状体，但由于研究数量少，研究方法广泛，目前还不能得出明确的结论。 3.7.2.临床发病期亨廷顿病 一般来说，在临床前期HD中发现的改变通常也存在于临床发病期HD，但似乎这种连接改变更明显，并延伸到进一步的脑区和网络。内侧视觉网络在临床期HD中受到影响，眶额皮质，皮质下灰质区，包括苍白球、硬脑膜和丘脑与该网络的连接进一步减少。此外，前额叶、左顶叶和双侧颞区连接减少会影响默认模式网络。最后，左侧边缘上回和双侧丘脑对执行控制网络的激活均降低。一项关于临床期HD的研究没有发现临床前期HD中发现的影响扣带回的连接变化，但是其他研究报道了扣带回与默认网络的连接改变。也有报道称，临床期HD的背侧注意网络受到强烈影响，包括右侧感觉运动、左侧缘上回、扣带旁、角回和额上回。在我们自己的研究中，我们主要发现HD早期的连接性增加，包括丘脑、尾状核、壳核等皮层下区域，但也包括小脑，额叶皮层的大部分包括运动区和主要是顶上小叶区域。这项研究发现楔前叶和前扣带回是默认网络的枢纽。此外，据报道，不同网络之间的连接减少，表明网络之间的远程功能耦合的损失。此外，在一项研究中，发现不同网络之间的连接既有增加又有减少的情况，在早期HD患者中，运动区域和进一步的额叶区域以及尾状核连接增加，而在顶叶和颞区以及扣带回显示连接减少。此外，研究还发现视觉系统完整性改变，左梭状回活动减少，左小脑活动增加。与健康患者相比，HD患者在小脑小叶VIIa、中央旁回、舌回和额下回发现了不同的小脑连接。 一项研究测量了HD患者的ALFF，发现双侧楔前叶、右侧后扣带回和右侧角回ALFF减少。据报道，左侧颞下回和中回、左侧梭状回、左侧额上回和眶额中回以及右侧颞下回ALFF均有增加。有一项研究使用图论测量了临床期 HD 患者在临床前期HD研究结果的基础上，在两年的时间里，大脑皮层网络变化趋于随机，包括感觉运动和联想网络中枢的丧失，以及许多图论测量的变化。 3.7.3.结论 现有文献表明，HD疾病对静息态网络有重大影响，这在疾病的临床前期已经存在，但缺乏研究证明临床前期HD到临床期HD的纵向进展，以及在HD的两个阶段静息态功能连接方面的纵向改变。这是特别关键的，因为临床前期HD的长期报告没有显示任何连接随时间的变化。虽然报道的改变临床前HD和临床期HD连接的区域在某种程度上是重叠的，但由于相互矛盾的发现，仍然有大量的开放问题存在。未来的研究应该解决在临床前期HD观察到的模式如何演变为临床期HD中那些更广泛的网络变化。此外，通过不同方法测量到的HD网络变化应该被确定为特征模式，尽管研究发现已经显示出一个特征模式，即与视觉系统相关的区域、运动相关的区域和基底神经节的结构的重叠区域足够大。目前，在有限的文献中使用的各种各样的措施和方法成为了在HD中识别有效和可靠的静息态fMRI生物标志物的主要障碍。 3.8. 脊髓小脑的共济失调(SCA) 脊髓小脑共济失调(SCA)是一组常染色体显性遗传的神经退行性疾病。主要症状是共济失调，根据SCA类型可能伴有其他症状。所有脊髓小脑性共济失调的患病率不超过5/10万，均为罕见病。关于静息态fMRI的文献非常少，有一篇关于SCA1的论文，两篇关于SCA2的论文，两篇关于SCA7的论文。本文共报告103例健康对照和91例SCA患者。由于SCA是具有非常广泛临床表型的个体疾病，因此单个亚型的结果不能推广到所有SCA。关于SCA1，患者小脑和丘脑的连接发生改变，表现为网络的简化。SCA2的多个皮层网络，即默认网络、执行控制网络和右侧额顶叶网络的功能连接降低。此外，还发现了一些连接增加，但只在默认网络中。进一步对小脑连接的研究表明，涉及该区域的连接发生了广泛的变化。这与评估疾病严重程度的行为措施有关。最后，还报告了SCA7的小脑连接改变。这主要包括小脑与前额和运动相关区域之间的连接减少。此外，有报道称，SCA7的小脑和额叶之间的同步性受损。连接性改变的数量与 CAG 重复扩展和病程相关。基于来自健康对照的 SCA7 的功能连接的分类方法准确性相对较好。鉴于现有的关于SCA类型的文献，除了个别文献之外，不能得出任何结论，需要进行更多的研究来全面了解SCA中大脑连接的变化。 4.结论 本综述总结了基于fMRI的静息态连接的改变，其核心发现是：对于AD而言，在文献中有关于进一步网络的异构证据证明，默认网络的连接性受到损害。在帕金森病中，运动区和边缘区连接的改变似乎是一种常见的模式，但由于疾病的异质性导致在解释这些结果时需谨慎。在DLB中，连接改变是普遍的，但到目前为止，文献没有提出一个共同的模式。在MSA中，运动区和整个额叶区域的参与似乎是常见的，但需要更多的研究来验证这些发现。对于ALS来说，感觉运动区域的改变似乎是静息态fMRI的主要结果，进一步的证据表明默认网络和视觉系统之间存在潜在关联。额颞叶痴呆的特征是默认连接减少和突显网络连接增加。现有的关于HD的文献表明，感觉运动区域和基底神经节(尤其是纹状体)的连接发生了明显的改变，进一步的证据表明视觉系统的连接发生了改变。最后，对于SCA来说，小脑连接改变似乎是存在的，但鉴于文献数量少，而且在基因型上的普遍性非常有限，目前不应将其解释为一种常见的模式。这里综述的相对不确定性已经表明静息态fMRI在这个时间点上不适合作为生物标志物。 未来的研究应着眼于解决这些问题，因为收集和分析数据的统一方案必须被认为是发展神经退行性疾病静息态成像生物标志物的重要一步。 如需原文及补充材料请添加思影科技微信：siyingyxf或18983979082获取,如对思影课程及服务感兴趣也可加此微信号咨询。另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布，如果我们的解读对您的研究有帮助，请给个转发支持以及右下角点击一下在看，是对思影科技的支持，感谢！ 微信扫码或者长按选择识别关注思影 非常感谢转发支持与推荐 欢迎浏览思影的数据处理业务及课程介绍。（请直接点击下文文字即可浏览思影科技所有的课程，欢迎添加微信号siyingyxf或18983979082进行咨询，所有课程均开放报名，报名后我们会第一时间联系，并保留已报名学员名额）： 脑电及红外、眼动： 南京： 上海： 数据处理业务介绍： |
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