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前言 葡萄糖是机体最重要的供能物质，其代谢通路主要分为糖酵解途径、磷酸戊糖路径和氧化磷酸化（图1）。正常细胞在有氧条件下，主要通过氧化磷酸化产生ATP；在无氧条件下，主要通过糖酵解产生ATP。肿瘤细胞在快速增殖的过程中对能量的需求增加，导致肿瘤细胞的代谢发生重编程过程。因此，肿瘤细胞即使在有氧条件下，也主要通过糖酵解产生ATP，这被称为有氧糖酵解，也称为Warburg效应。
图1.氧化磷酸化、糖酵解和有氧糖酵解(Warburg effect)的区别 什么是Warburg效应？肿瘤代谢起源于 Otto Warburg研究 （Otto Warburg 因发现线粒体呼吸链复合体 IV 而获得 1931 年诺贝尔生理学或医学奖）。在20世纪20年代，Otto Warburg（图2）发表了一项开创性的观察结果，即与正常细胞比较，肿瘤细胞消耗更多的葡萄糖。Otto Warburg通过比较肝癌组织与肝癌旁组织，发现与肝癌旁组织比较，肝癌组织耗氧量明显减少，然而葡萄糖代谢率及乳酸产生率升高。Otto Warburg认为即使在有氧状态下，肿瘤细胞仍会优先选择糖酵解，而不是选择能够高效产能的氧化磷酸化以提供肿瘤细胞所需能量，这种现象称之为“Warburg效应”，即有氧糖酵解。
图2.Otto Warburg博士 有氧糖酵解在肿瘤的进展中发挥着重要的作用。高通量的糖酵解不仅能快速提供能量，也能为肿瘤细胞各种生物大分子的合成提供原料，因为糖酵解过程中产生的各种中间代谢产物是其他多种代谢通路所必需的前体物质。此外，在肿瘤细胞有氧糖酵解过程中，虽然大量的丙酮酸转化成乳酸而不进入三羧酸循环完成氧化磷酸化，减少了线粒体呼吸链的电子转移，活性氧的产生减少，但是长期维持中等水平的ROS仍有利于肿瘤进展。因此，靶向肿瘤细胞的有氧糖酵解是一个非常有前景的治疗策略。 糖酵解的治疗靶点 细胞通过糖酵解最终将葡萄糖代谢为乳酸，该过程能够产生能量，但是该途径产生的能量远低于三羧酸循环每次产生的能量。肿瘤细胞需要高效率的糖酵解，为了实现这一需求，肿瘤细胞通过增加葡萄糖转运蛋白或者是各种关键酶来提高效率，以达到促进营养物质高效进入细胞并参与代谢的目的。因此通过靶向转运蛋白及各种关键酶有望成为肿瘤治疗的药物靶点。 2.1己糖激酶（hexokinase，HK） 糖酵解过程中的第1个限速酶，目前在肿瘤中研究较多的是HK2。2-脱氧葡萄糖（2-deoxy-D-glucose，2-DG）是HK2抑制剂，具有与葡萄糖类似的结构，能够与葡萄糖竞争己糖激酶，从而抑制糖酵解。 2.2磷酸果糖激酶（phosphofructokinase 1，PFK1） 糖酵解过程中的第2个限速酶，其活性被磷酸果糖激酶-2/果糖-2，6-二磷酸酶3（PFKFB3）调控。PFKFB3不直接参与糖酵解的催化过程，而是通过催化6-磷酸果糖产生2，6-二磷酸果糖。2，6-二磷酸果糖是PFK1的变构激活剂，能显著提高PFK-1的催化活性，因此，PFKFB3也是调控糖酵解的关键，是肿瘤治疗的又一重要靶点。 2.3丙酮酸激酶（pyruvate kinase，PK） 糖酵解过程中的第3个限速酶。其中PKM2在肿瘤组织中广泛高表达。PKM2具有不同的存在形式，在肿瘤中多以低活性的二聚体形式存在，这种形式更能促进肿瘤的生长。 2.4乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH） 催化糖酵解过程中的最后一步，乳酸和丙酮酸的相互转化。LDH的同工酶均是由3个基因（LDHA、LDHB和LDHC）编码组成，其中LDHA负责将丙酮酸转化成乳酸，LDHB负责将乳酸转化成丙酮酸。肿瘤细胞主要表达LDHA。LDHA在肿瘤中升高除了促进糖酵解，还可以促进乳酸的产生从而重塑肿瘤微环境，抑制免疫系统促进免疫逃逸。因此，LDHA是一个有前景的治疗靶点。 2.5葡萄糖转运体（glucose transporters，GLUT） 家族一共有14个成员，目前只有GLUT1～5的研究最为深入，它们在各种组织和细胞类型中都具有葡萄糖和/或果糖转运蛋白的作用。GLUT1是分布最广泛的葡萄糖转运体，其表达受到HIF1A的调控。在大部分肿瘤中，缺氧的肿瘤微环境诱导GLUT1的高表达，提高肿瘤细胞对葡萄糖的摄取能力，也是肿瘤细胞产生瓦尔堡效应的基础。 肿瘤有氧糖酵解信号通路 肿瘤有氧糖酵解能量代谢调控机制主要包括致癌性代谢调控和抑癌性代谢调控。致癌性代谢调控主要包括myc、Ras等促癌基因及PI3K-Akt-mTOR等代谢通路。抑癌性代谢调控主要涉及P53、PTEN等抑癌基因。通过这些基因或者通路的调控对肿瘤的发生、发展、恶性表型起到关键性的作用。 靶向糖酵解治疗存在的困境 1.缺氧是肿瘤微环境的一大显著特征，且在肿瘤中存在较大的异质性。靠近血管的肿瘤细胞（即富氧区肿瘤细胞）主要通过氧化磷酸化进行代谢，而远离血管的肿瘤细胞即（乏氧区肿瘤细胞）则摄取葡萄糖进行糖酵解供能，释放乳酸。这样富氧区和乏氧区肿瘤细胞就形成了代谢共生。这种代谢共生现象使得肿瘤细胞更能适应复杂多变的恶劣环境。因此，单一使用糖酵解靶向药物并不能完全消灭具有代谢异质性的肿瘤细胞。
图3. 肿瘤缺氧异质性 2.靶向糖酵解可能面临的另一个问题是免疫系统对药物的反应。免疫系统激活伴随着免疫细胞的代谢重编程。许多抗肿瘤免疫细胞发挥功能依赖于糖酵解，细胞毒性T淋巴细胞需要充足的葡萄糖供应以产生γ干扰素抗肿瘤；NK细胞的激活依赖于糖酵解，葡萄糖限制会造成NK细胞耗竭。因此，如果一种靶向糖酵解的化合物损害了肿瘤细胞的生长，它也会抑制宿主的抗肿瘤免疫反应。
图4 糖酵解促进抗肿瘤免疫 其他对抗有氧糖酵解的策略（破坏线粒体） 线粒体是一种产生大部分三磷酸腺苷（ATP）的重要亚细胞细胞器，被认为是细胞的动力源。与正常细胞不同，恶性细胞中的线粒体具有特殊的结构和功能，积极参与代谢重编程，导致肿瘤细胞比正常细胞更容易受到线粒体扰动。作为细胞的“能量工厂”，线粒体不仅为细胞提供能量，还参与细胞分化、信息传递、活性氧(ROS)产生、凋亡及钙稳态等。因此，破坏肿瘤细胞中的线粒体是抗肿瘤治疗的新策略。
图5.基于光响应型颗粒剂型协同破坏肿瘤线粒体的示意图 总结 细胞代谢异常是肿瘤发生发展的关键特征，糖代谢异常是其中最基本的特征。靶向肿瘤细胞的有氧糖酵解是一种有前景的治疗策略。目前，越来越多的研究人员聚焦于靶向肿瘤糖代谢的研究，一批靶向肿瘤糖代谢的药物正在临床试验阶段。但是肿瘤细胞糖代谢过程复杂。通过与其他治疗方法如免疫治疗、化疗等的联合应用将为肿瘤治疗创造新机遇。 参考文献： 李晓鑫，王敏. 有氧糖酵解治疗靶点及其靶向药物的研究进展[J]. 肿瘤代谢与营养电子杂志, 2022, 9(2): 253-258. 彭瑞,赵丽,赵琦,相绿竹,王晔,牟晓峰.肿瘤糖代谢机制的研究进展[J].国际检验医学杂志,2021,42(07):872-876. Jiawei Zhu, Aihong Jiao, Qinzhe Li, Xinyi Lv, Xiaorui Wang, Xuejiao Song*, Buhong Li*, Yewei Zhang, Xiaochen Dong*, Mitochondrial Ca2+-overloading byoxygen/glutathione depletion-boosted photodynamic therapy based on a CaCO3 nanoplatform for tumor synergistic therapy, Acta Biomaterialia, 2021. Bao W, Liu M, Meng J, et al. MOFs-based nanoagent enables dual mitochondrial damage in synergistic antitumor therapy via oxidative stress and calcium overload[J]. Nature communications, 2021, 12(1): 1-17. 编辑人：💧Transparent
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