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身处创新药研发最前端的大药厂，往往能最先感受到一个靶点的动向，然后基于自己的理解做出相应的抉择。 可以说，在创新药研发路上，大药厂们的一举一动，如同风向标一般存在。 当然，不同大药厂之间的选择不会完全一致。这不，在SHP2这一靶点上，百时美施贵宝和赛诺菲两家药企，做出了大相径庭的选择。 今年5月，百时美施贵宝选择以9亿美元的总价引入BBP-398，正式宣告加入SHP2争夺战； 而12月份，赛诺菲在押注SHP2靶点四年后选择放手，归还当年重金买下的RMC-4630。 一进一退之间，大药厂们看似矛盾的抉择背后，体现的是SHP2抑制剂研发过程中的不确定性。 在更多临床试验数据出炉之前，SHP2抑制剂的未来究竟会驶向何方，谁也没有答案。 / 01 /从不可成药靶点，到众星捧月 SHP2靶点的走红，经历了厚积薄发的过程。 在癌细胞的活动过程中，SHP2参与了Jak/STAT，PI3K/AKT，RAS/Raf/MAPK 和 PD-1/PD-L1等多条信号通路的调控，是细胞内致癌信号通路的重要枢纽。 癌症的发生，往往和SHP2所调控的信号通路被过度激活分不开关系。理论上来说，如果能够抑制SHP2的活性，将使得其无法再促进的肿瘤细胞存活和增殖。 不过，创新药研发不是纸上谈兵，这些作用机制能够为成药性指明方向，但也仅仅只是指明方向而已。 虽然早在1993年，SHP2靶点就被发现，但围绕该靶点的药物研发，却一直没什么进展。 原因在于，SHP2是一种蛋白酪氨酸磷酸酶。通常来说，磷酸酶催化域高度保守，催化位点抑制剂普遍缺乏选择性，使磷酸酶临床开发大大受限于毒性反应。 所以很长一段时间内，药物研发领域的的共识都是磷酸酶不可成药，SHP2也不例外。 好在，生物技术的不断发展，使得上述“共识”逐渐被打破。作用于蛋白磷酸酶催化域以外潜在位点逐渐被发现，使得靶向磷酸酶的成药变成一种可能。 率先有可能敲开SHP2靶点大门的是诺华。 2016年，诺华在顶级学术期刊《Natrue》上公布了首个SHP2变构抑制SHP099，改变了以往针对蛋白磷酸酶催化域的设计策略，为SHP2靶点的研发指明了方向。 后来，诺华又在SHP099的基础上对其进行了结构优化，最终得到了全球进度第一的SHP2抑制剂TNO155。 当然，这并不意味着SHP2抑制剂的未来就此打开。 虽然成药问题得到了初步解决，但SHP2抑制剂的研发仍然不顺利，在临床试验中，SHP2抑制剂单药的效果并不理想。 在2021年ASCO年会上，诺华公布报告了TNO155在成年晚期实体瘤患者中的一期临床试验初步结果。 结果显示，截至2021年2月8日，在入组的125名患者中，客观缓解率为0%，更是有94%的患者因为疾病进展、不良反应、死亡而停止了治疗。 不过，诺华并没有因此放弃TNO155。因为，SHP2是多个信号通路的调控枢纽，理论上来说，SHP2抑制剂与多个靶点的联合用药都会发挥更好效果。 在SHP2靶向药设计之初，联合用药就已经成为了诺华考虑的重点。因此，诺华的TNO155与MEK抑制剂、ERK抑制剂、EGFR抑制剂以及KRAS-G12C抑制剂都开展了组合疗法的临床试验。 总的来说，虽然SHP2抑制剂单药效果不佳，但联合疗法依然大有可为，这也是其备受追捧的原因。 / 02 /赛诺菲退货，变局开始出现 在诺华之外，赛诺菲是另一家被SHP2靶点吸引的大药厂。 在2018年，TNO155还处于临床前期阶段，赛诺菲就以5.5亿美元的总交易金额，与Revolution携手共同研发RMC-4630。 重金投入一款处于临床前的药物，很显然，赛诺菲是对这一靶点寄予厚望。 赛诺菲的判断没有错。近年来，SHP2抑制剂研发热潮渐起。 2020年10月，阿斯利康入局，将其KRAS G12C抑制剂与Revolution的RMC-4630联姻，开展联合疗法的尝试。 今年5月12日，百时美施贵宝也加入SHP2抑制剂争夺中，以最高8.25亿美元的价格，与BridgeBio Pharma达成合作，双方共同开发SHP2抑制剂BBP-398。 但就在SHP2抑制剂众星捧月之际，赛诺菲却宣布退赛了。 2022年12月7日，赛诺菲宣布，将RMC-4630的所有全球权利归还给Revolution。这也意味着，RMC-4630被赛诺菲退货了。 对于退货原因，赛诺菲并没有做出过多解释。不过，根据RMC-4630最近公布的一些临床数据，我们或多或少能发现一些端倪。 此前，人们希望SHP2与KRAS G12C抑制剂的搭配，能够为药物带来更好的效果。但目前来看，二者能不能实现1+1＞2可能还是个未知数。至少，RMC4630并未显示出这一潜力。 今年7月14日，安进在WCLC大会上公布了，KRAS G12C抑制剂Lumakras联合RMC4630的Ⅰb期临床数据。结果显示，联合疗法的效果并未较Lumakras单药展现出优越性。 RMC4630与Lumakras之路尚未结束，但其与MEK抑制剂的搭配已经宣告失败。 在2021年二季报中，Revolution表示，由于未达到理想的效果，结束RMC-4630与MEK抑制剂cobimetinib的联合疗法试验。 不少投资者对于RMC-4630的期待值，随着组合疗法的想象空间的逐渐缩水而减少。 再回到赛诺菲身上。不少市场人士看来，赛诺菲退货RMC-4630并不是一个好兆头。毕竟，曾经的赛诺菲对其寄予厚望，若效果突出又怎会轻易放手？ / 03 /SHP2的未来，希望仍在 当然，即便赛诺菲因为RMC-4630潜力不佳而退货，并不意味着SHP2赛道的希望就此消失。 毕竟，药企因为自身业务的调整，而选择停止药物研发的情况也不不少见；而同靶点药物研发，不同分子成药性也有所不同。 在SHP2抑制剂领域，入局的药企并不少，且希望还在。 赛诺菲退出之后，Revolution表示，会继续RMC-4630的研发。SHP2领域的领头羊诺华也仍在坚持，其TNO155的研发已经进入临床二期。百时美施贵宝、辉瑞等药企对于SHP2的研发也并未停止。 回到国内来说，SHP2抑制剂的研发，国内玩家走在了前列。作为全球领先的选手，加科思研发了两款SHP2抑制剂——JAB-3068、JAN-3312。 与TNO115相比，加科思的JAN-3312已经完成了升级，属于第二代SHP2抑制剂，具有比第一代分子更高的活性。 在SHP2酶活性检测中，JAB-3068的IC50为36.9nM，而JAB-3312的IC50为1.49nM，相差近20倍。 目前来看，JAN-3312不仅用药剂量更小，并且可以采用非间歇性给药模式，使得JAB-3312具备提升药效和降低毒性等优势，具备更高成药性的可能。 此外，国内还有勤浩医药、诺成健华、联拓生物等药企，在进行SHP2抑制剂的研发。或许，在不远的将来，对于SHP2国内药企能给出令人满意的临床结果。 那么，SHP2的命运最终将会走向何方，就让时间给出答案。
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