【原】Molecular Autism｜母体免疫激活加剧了shank3缺陷小鼠中的ASD相关症状

自闭症谱系障碍（ASD）的主要特征是社交缺陷和重复样板行为，其发病原因包括某些风险基因的突变和环境因素的诱导。SHANKs家族是最常见的自闭症风险基因之一，SHANKs高度集中于兴奋性突触的突触后致密区，在出生后的大脑发育过程中的突触发生和突触可塑性中发挥关键作用，该基因突变将导致小鼠个体表现出严重的社交障碍与重复样板样行为等ASD样核心症状。此外，流行病学研究表明，在妊娠前期和妊娠中期发生病毒感染与儿童患ASD的风险增加有关，为了研究早期生命感染可能导致长期行为缺陷的机制，人们已经建立了以聚肌苷酸胞苷酸（Poly I：C）产前注射为主的母体免疫激活（MIA）小鼠模型。然而，目前将自闭症相关的环境因素与遗传易感性结合起来的研究仍然匮乏。

在此背景下，2023年1月5日，德国乌尔姆大学解剖和细胞生物学研究所Anne‑Kathrin Lutz1和Tobias M. Boeckers课题组在Molecular Autism发文揭示了母体免疫激活加剧了shank3缺陷小鼠中的ASD相关症状。

首先，为了探究母体免疫激活对shank3缺陷鼠的影响，课题组在妊娠日（发现阴道栓后的12.5天）注射Poly I:C引起其免疫激活，发现Poly I:C 诱发了shank3缺陷鼠的大量流产。

图1|Poly I:C 诱发了shank3缺陷鼠的大量流产

行为学结果显示：与盐水处理的shank3缺陷鼠子代（子代基因型为Shank3Δ11-/-）相比，注射了Poly I:C 的shank3缺陷鼠子代在三箱社交第一阶段对陌生鼠和空笼子的探索时间没有差异，表现出社交障碍；其自我修饰时间进一步增加，表现出更严重的焦虑样表型。

图2|三箱社交结果

此外，超声发声（USV）实验显示：与盐水处理的shank3KO鼠子代相比，注射了Poly I:C 的shank3KO鼠子代遇到陌生鼠时的发声（交流）次数显著降低,表现出沟通障碍。

图3|USV测试结果

上述结果表明产前的母体免疫激活显著恶化了shank3KO鼠子代的ASD样症状。为了探究该现象背后的机制，课题组对纹状体、海马和前额叶皮质的匀浆和P3（突触体+PSD）组分进行了WB测定， 并进行了比较，发现与盐水处理的shank3KO鼠子代相比，注射了Poly I:C 的shank3KO鼠子代纹状体、海马和前额叶皮质中shank3e、shank2、HOMER1b/c和mGluR5蛋白表达水平异常上调。由于HOMER1和mGluR5之间的相互作用已被发现在皮质-纹状体连接中起至关重要，因此这些兴奋性突触的突触后密度（PSD）蛋白的表达异常可能参与了母体免疫激活对shank3缺陷鼠子代的ASD样症状的恶化。

图5|对WB结果的比较分析

总的来说，本文证明了与自闭症谱系障碍有关的遗传因素和环境心理因素之间存在相互作用，具体表现为shank3缺陷鼠的母体免疫激活诱发了shank3 KO子代兴奋性突触上PSD蛋白的表达异常，并进一步恶化其ASD样社交缺陷和焦虑样表型，该研究表明遗传与环境双因素模型（Two-hit preclinical models）或可成为研究神经发育障碍复杂病理生理学过程的有效工具。然而，本文仅发现了shank3 KO子代小鼠中有几种PSD蛋白增加，并推测出这些小鼠自闭症表型恶化的可能途径，因此，未来研究需要对该结论进一步验证。

文章来源

https:///10.1186/s13229-022-00532-3