文/陈根在今天，对于没有生育打算的男性和女性们来说，“避孕”是再常见不过的事情。而避孕之所以能在今天习以为常，是因为避孕药的出现和避孕技术的发展。不过，避孕技术发展至今，虽然彻底改变了人类在性方面的习惯与习俗，为女性带来了各种各样的新机遇，并且以几乎其他所有药物都无法企及的方式改变了人类世界。但在全球范围内，仍有约2/3的避孕节育任务主要由女性来承担，目前，男性避孕技术还仅仅只是停留在避孕套以及结扎手术上，临床上仍然没有一种有效的男性避孕药。男性避孕药为什么迟迟没有出现？当前全球男性避孕药研究进展如何？随着避孕技术继续朝前发展，人类的社会又将被避孕技术怎样改变？避孕药如何改变世界？与其他任何药物都不同，避孕药似乎是一种古怪的药物，它不像止痛药那样可以缓解病情，也不像抗生素那样能挽救许多生命。避孕药的研发既植根于医学研究，也植根于社会行动主义。在避孕药出现之前，男女欢爱之后，怀孕几乎无可避免。但对于过去来说，怀孕分娩不光是年轻女性受伤死亡的主因，怀孕还意味着个人独立的终结、机会的减少，以及从此开始一辈子都要操劳家务。因此，任何事物，无论其希望有多么渺茫，只要可能防止怀孕，都值得一试。古埃及有鳄鱼粪，亚里士多德推荐雪松油，还有卡萨诺瓦（Casanova）的方法——用半个柠檬作为宫颈帽。现代医学的介入，让这种情况得到了好转。20世纪30年代，科学家们弄清楚了孕酮和其他性激素（比如睾酮和雌二醇）的产生机理。这些激素都是相关的，属于类固醇化学家族的成员，而且都由五边和六边碳环连接不同侧链构成。要知道，大剂量的孕酮可引起雄性反应，药理剂量的孕酮还可对垂体的促性激素分泌起抑制作用。研究类固醇的化学家如今仍将20世纪30年代称为“性激素的十年”。基于对性激素的认识，终于，在1957年，FDA批准了Enovid（异炔诺酮-炔雌醇甲醚片），虽然不是将其作为避孕药批准的。实际上，该药在提交审核时并未提及避孕功效，或者将避孕认定为副作用。官方将该药批准为用于调节月经，这一分类是准确的。不过，到1960年，当FDA最终正式批准避孕药可以用于节育时，已有数十万名女性正在服用Enovid。完全获批之后，该药的服用人数大增。到1967年，全世界范围内，已有1 300万名妇女服用过避孕药。避孕药的出现，让性与生育脱钩。有了避孕药，年轻男女可以推迟结婚，而不必推迟性生活，性不必再与订婚信物拴在一起。这是性解放的开始。在更深的层次上，避孕药为女性带来了新的机遇。一旦女性拥有了控制怀孕的能力，她们便开始选择不同类型的生活。一项研究发现，避孕药在20世纪70年代被广泛使用之后，攻读研究生学位与追求职业发展的女性人数急剧增加，比如，女性律师和法官的比例从1970年的5%上升到了2000年的近30%；1970年，女性医生的比例略高于9%，这一比例在2000年接近30%。同样，在牙医、建筑师、工程师、经济学家中，女性所占比例也呈现增长趋势。虽然这一切并非避孕药的直接功劳，但避孕药在其中发挥了重要的作用。避孕药让女性控制了自己的生育能力，使她们可以专注于自己的事业。在避孕药出现之前，女性随时都有怀孕的风险，花5年甚至更多时间获得医生或律师资格，从时间上和金钱上来看，这都不是很划算。避孕药也改变了整个婚姻模式。避孕药出现之前，在美国，女性通常在高中毕业之后要么立即结婚，要么推迟几年，或许是为了获得本科学位。经济学家克劳迪娅·戈尔丁和劳伦斯·凯兹于发表的一份报告显示，避孕药问世之后，女性的初婚年龄开始上升，女性攻读硕士学位的比例也开始上升。为什么没有男性避孕药？避孕技术虽然让女性拥有了控制生育的能力，但目前的避孕技术却也存在诸多问题。目前，有数十种女性避孕手段：避孕药、避孕贴、节育环、避孕针、避孕海绵、阴道环等等。但这些针对女性的避孕手段都存在不同的副作用，比如月经不调、不规律出血、痤疮、体重增加、以及抑郁等情绪变化。这使得意外怀孕的概率依然很高，全球约40%的怀孕属于意外事件，并且其中一半最后会以流产告终。即使在相对容易获取避孕措施、并且社会对避孕的反对度相对较低的地区，意外怀孕的比例也很高，如北美（48%）和欧洲（43%）。这些意外怀孕可能是由女性未采取避孕措施、避孕失败、或避孕方法错误导致的。在中低收入国家，将近25%的意外怀孕是在女性采用了现代避孕措施的情况下发生的。在全球范围内，这一比例甚至更高。意外怀孕会对女性、儿童、家庭和社会造成长远影响。仅在2019一年之内，意外怀孕在中低收入国家造成的直接医疗成本就相当于100亿美元，而间接长期经济成本更是高达该金额的40倍。然而，近几十年来，避孕技术的研发进展也一直很缓慢。虽然我们有数十种女性避孕手段，但对于男性，一百多年来都只有两种选择：避孕套和输精管结扎术。其中，男用安全套的避孕失败率太高，在使用安全套的第一年里，约有13%的女性会怀孕；并且女性必须依赖男性进行避孕。而输精管结扎需要做手术，属于入侵式避孕措施。在这样的情况下，女性不仅承担着生育的痛苦，同时也肩负着避孕的压力。因此，研发安全有效的男用避孕药既是社会对男用避孕药的需求使然，也是避孕技术发展的必然。但为什么，直到今天，临床上仍然没有一种有效的男性避孕药？男性避孕药的研发，到底难在哪？客观上来讲，男性避孕药的研发难度确实更大。关于男性避孕药的研发，有两种大体的方向。第一种办法是尝试干扰精子移动并与卵子结合的方式。事实上这个办法难度相当高，因为射出的精液容量很小，很难让足量的药物溶在里面，并且还能在女性的生殖道里工作。这就是为什么更多的研究集中在第二种方法，那就是直接停止精子的产生。不过这个方法也很有挑战性。因为男性能生产很多精子。每秒中，男性可生产出一千个精子，所以有效的避孕药必须把这个精子生产率降到正常值的1%。好在这是可以做到的，被研究最多的方法是用激素抑制精子生产。研究发现，睾丸酮和黄体酮，当一起被服用的时候，会抑制大脑发射的让睾丸生产精子的信号，在90%左右的男性中，这个方法能使精子的产生在三四个月后停止。不过，还有10%的男性不会对这些激素疗法做出反应，这也是目前用激素抑制精子生产的技术难题。除了研发难度大，更深层次的原因其实是成本和收益问题。显然，如果避孕失败，无论选择流产还是生育，给女性带来的影响都会更大，这让避孕药本身的副作用显得微不足道，因此女性会更愿意服用避孕药。但对于男性来说，他们不用亲身经历流产、怀孕和生育，即使避孕失败，他们也几乎不用付出任何代价。于是，为了让他们心甘情愿吃避孕药，避孕药的副作用就必须被压到很小很小，研发的标准变得更高，成本远高于收益。男性避孕药发展到哪了？好在尽管目前尚无男用避孕药上市，但是相关研究进展并没有停滞。就在去年3月份，美国明尼苏达大学的研究人员在American Chemical Society（ACS）春季会议上报告了一项最新研究成果，他们通过小鼠实验证实了一种非激素类男性口服避孕药（YCT529）的有效性和安全性。YCT529是一款非激素类男性口服避药，当雄性小鼠服下此药物4周后精子数量显著减少，避孕有效率高达99%，而且没有任何可观察到的副作用。这些服药小鼠在停用药物4-6周后就可恢复生育能力,并生下幼崽，这说明这些药物不会破坏雄性小鼠的生育能力。2021年2月，美国伦奎斯特研究所资深研究员、加州大学洛杉矶分校闫威教授课题组与广东省计划生育科学技术研究所唐运革课题组在Nature Communications上也介绍了一款可逆的非激素男用避孕药。研究指出，口服雷公藤内酯酮可诱导雄鼠和雄性食蟹猴精子畸形，使精子失去活力，从而达到避孕目的。试验显示这种避孕药物的避孕有效率可达100%，且无明显副作用，雄性生育力可在停药之后实现完全恢复。因此，雷公藤内酯酮或可作为一种有效的男性避孕候选药物。除了口服避孕药，2019年，来自印度医学研究理事会的研究人员曾经开发出全球首款注射式男性避孕药，可有效控制男性生育力。这款名为RISUG的注射式避孕药，可实现1次注射有效避孕13年。RISUG由“苯乙烯马来酸酐”化合物制成，通过使精子在输卵管中破裂而防止怀孕，在小鼠临床研究中被证明是可靠的避孕方式，可实现98%的有效避孕率，且暂未发现任何重大副作用。另一个有趣的可能性是男性可以随时监测自己的避孕状态。在过去的几年里，有研究人员引入了家用的精子测量设备，这些设备基于iPhone，并且很容易使用。男性可以测量自己的精子数量，并把结果分享给自己的伴侣。如果他的精子量为零，那他和他的伴侣就可以很安心的依靠他的避孕药避孕。像这样的工具，加上男性避孕药，可以大大增加男性在预防意外怀孕中的作用。可以预见，随着技术的进步，男性避孕药终将问世得以应用，这除了能够降低居高不下的意外怀孕和堕胎的比率，还可以让男性可以平等的参与避孕。避孕将不再只是“女性的问题”，而是由伴侣双方一起决定的未来。
