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最近一个月，作者阅读了几百篇关于新冠病毒的医学论文，Follow了众多海外医学、生理学、病毒学的大咖，逐渐把新冠病毒的致病机理梳理出了一个脉络，，准备制作一个【新冠病毒致病病理】的专题系列奉献给各位有缘看官。 了解病理是医治的前提。无知导致盲目，偏知导致恐慌，只有真正的认知和行动才会产生力量。希望所有智慧和善良的地球人都能够平安度过此劫。 本系列专题初步计划有如下板块，未来随着新的研究出现，还会不断更新追加。
…… 本文是新冠病毒致病病理系列专题的第一篇。正文约4600字，但应该是目前中文互联网上对新冠病毒和免疫系统解读比较全面的一篇，值得您花半个小时认真读完。 ——————————————万能的分割线———————————— 就在几天前(2023年1月21日)，德国卫生部长卡尔·劳特巴赫 (Karl Lauterbach) 警告说，“一个人多次感染新冠病毒会对免疫系统造成严重后果。“我们在多次感染新冠病毒的人身上观察到的情况令人担忧。现在的研究非常清楚地表明，那些受影响的人通常正在应对无法再治愈的免疫缺陷。”  这算是是西方领导阶层首次向公众承认Covid-19会对免疫系统造成严重后果。而这一点是学术界早就知道的事实。事实上，新冠病毒正在以多种机制感染和侵蚀我们身体的免疫系统，引发严重的后果。 淋巴细胞减少和功能耗竭淋巴细胞包括T细胞、B细胞和NK细胞，由我们的淋巴系统产生，是我们后天免疫的核心组成部分。感兴趣的读者可以自行下载本文末尾“送福利”部分的科普电子书阅读。 早在2020年5月，中国研究者在《免疫学前沿》发表了一篇题为“2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 患者 T 细胞减少和功能耗竭”的文章【1】。文章分析了 522 名实验室确诊的 COVID-19 患者和 40 名健康对照者的 T 细胞计数和血清细胞因子浓度。此外，在 14 例 COVID-19 病例中测量了 T 细胞耗竭标志物的表达。结果发现：COVID-19 患者的总 T 细胞、CD4 +和 CD8 + T 细胞数量显著减少，尤其是在需要重症监护病房 (ICU) 护理的患者中。来自 COVID-19 患者的 T 细胞具有明显更高水平的耗竭标记物 PD-1。 2022年1月22日发表在《自然·免疫学》杂志的一篇论文表明：轻度至中度 SARS-CoV-2 感染后免疫功能障碍持续长达8 个月【2】。 研究将人群分成四组：新冠后遗症组（LC）、无症状组（MC）、未感染者对照组（UHC）、 和普通感冒患者组（HCov），并研究了他们免疫系统相关的生物标志物共28种。结果发现，感染4个月后，LC、MC组的炎性细胞因子IFN-β、IFN-λ1、IL-8 、CXCL9、CXCL10、sTIM3等6项指标比UHC、Hcov组高出 2-8倍。8个月后，这些指标有所下降，但仍然高于健康对照组和普通感冒组。同时，研究发现，在Long Covid患者中，第三个月和八个月时，血液样本中找不到幼稚型T细胞，幼稚B细胞，CD8+T细胞，CD4+ T细胞等淋巴细胞。  网络版《默沙东诊疗手册》【3】上，对“淋巴细胞减少症的病因描述中，艾滋病和新冠肺炎赫然并列。  艾滋病毒只感染人类的T辅助（CD4+）细胞，但Covid-19病毒不仅能让T辅助细胞（CD4+）减少，还能在中重症患者中减少T杀伤细胞（CD8+），它还能让B细胞也减少！  《传染病国际杂志》2021年2月的这篇题为《COVID-19 死者骨髓和脾脏中 B 细胞耗竭和脓毒症获得性免疫缺陷的迹象》的论文检查了11名新冠死者，发现他们的骨髓和脾脏中的B细胞耗竭，伴随着淋巴细胞减少症和败血症引起的免疫缺陷【5】，这至少证明了新冠重症足以引起B细胞衰竭。 《免疫学前沿》2022年12月刊登的一篇论文指出，在新冠康复人群中，幼稚T细胞子集不复存在，而B细胞的成熟过程在阳性和康复群体中受到阻碍。【6】 《分子生物学》年刊登的一篇预印本论文，作者对比研究了184名艾滋病患者和110名COVID-19患者，比较他们的淋巴细胞计数，结果观察到两种疾病中 B 细胞的减少相当，而 COVID-19 中 T 细胞总量的减少更为严重。T 细胞亚群的分析表明 CD4+ 细胞计数有相当程度的减少。相反，在 CD8+ 计数中观察到它们之间的显著差异。在 AIDS 患者中，CD8+ 细胞数略高于正常人，而在 COVID-19 患者中，CD8+ 细胞数明显减少。因此，CD4+/CD8+ 比率在艾滋病患者中非常低，而在 COVID-19 患者中高于正常水平。NK 细胞在这两种疾病中都减少了，但与 HIV 感染相比，SARS-CoV-2 感染导致的减少更为严重。【7】 T辅助细胞（CD4+）、T杀伤细胞（CD8+）、B细胞在人体的后天适应性免疫中分别扮演着重要的角色：T辅助细胞相当于后天适应性免疫系统的参谋，它负责分析和识别树突细胞呈递过来的外来抗原，一旦识别到匹配的抗原，就会激活兵工厂——B细胞，B细胞将释放大量针对抗原的秘密武器抗体；T杀伤细胞则负责追踪抗体的踪迹，像冷血战士那样定点清除被抗体标记的外来病毒。闻之色变的艾滋病毒，只能感染T辅助细胞。现在，新冠病毒，这个被砖家称之为大号流感的东西，居然能够把他们一锅端。如果再考虑到新冠通过空气传播而艾滋病毒通过体液传播的话，艾滋病毒在新冠面前就是个弟弟。 唯一的不那么悲伤的好消息，来自于这篇论文：《共享 CD4+ T 细胞损失：当 COVID-19 和 HIV 在免疫系统上发生碰撞时》，发表在2020年12月刊的《免疫学前沿》杂志【8】作者比较了新冠病毒和艾滋病毒在对T辅助细胞（CD4+）的影响：  黑线是Covid-19重症患者，蓝线是轻微症状患者，红线是艾滋病患者。Covid-19轻症患者在大约十周后B细胞计数能恢复到原值，而艾滋病患者会持续缓慢下降。不幸的是重症患者，他们的B细胞计数不知道有没有恢复的希望。 众所周知，艾滋病感染初期只会有轻微的发烧，恢复后没有其他症状。（怎么觉得这么像？）只是T辅助细胞（CD4+）数量会在病人毫无觉察的情况下逐步减少。最终，艾滋病患者都是死于各种常见和罕见的感染导致的并发症，因为由于T辅助细胞的缺失，免疫系统对于各种病毒细菌已经毫无反应，整个身体变成了一个大号培养皿。 因此，在未来和新冠病毒并存的几年里，保护好自己的免疫力，这是比赚多少钱、干多大事业都更重要的事情。世界上没有任何疫苗或者药物能和老天爷赐予我们的免疫系统更能保护我们，且行且珍惜。 你以为这就完了吗？继续往下看。 感染胸腺，导致胸腺萎缩和T细胞发育受损幼稚T细胞是尚未分化和特化的T细胞。T细胞有一定的寿命，需要源源不断地补充。如果人体没有足够的幼稚T细胞，就没有足够的后备力量来应付新出现的感染。 新冠病毒为何能让幼稚T细胞数量也减少呢？一篇预印本论文显示，实验人源化小鼠感染了新冠病毒之后，出现了严重的胸腺萎缩，活细胞的数量减少了7-8倍。同时在感染小鼠的胸腺组织中检出了新冠病毒的核衣壳蛋白，这足以证明病毒侵入了胸腺器官，并导致了胸腺萎缩和T细胞减少等一系列事件。【9】 胸腺是人体第二大的免疫系统器官，它位于胸骨后方，负责T细胞的成熟和训练，与人体免疫力息息相关，是极其重要但被却被舆论忽视的器官。它在青春期时达到最大，可达40-50克，之后就随年龄增长逐渐萎缩和脂肪化。它是人体最早衰老的器官，一般认为，衰老和抵抗力下降与胸腺的衰老退化有密切关系。  另外一篇发表在新冠爆发之前一年的论文探讨了艾滋病毒如何诱导人源化小鼠淋巴组织中（也包括胸腺）发生纤维化的。【10】新冠病毒是否与艾滋病毒享有共同的感染机制呢？ 树突细胞的耗竭和功能障碍树突细胞是先天免疫系统的重要组成部分，也是连接先天免疫系统和后天免疫系统的桥梁。它负责将病原体分解成碎片并呈递给T辅助细胞进行识别。现在，科学家通过对65名Covid-19患者的研究发现，树突细胞长期耗竭和功能损伤。【11】 2022年2月《免疫学前沿》刊登的一篇中国作者的论文《树突状细胞的耗竭和功能障碍：了解 SARS-CoV-2 感染》，Covid-19感染期间，树突细胞数量减少且功能受损。这种数量和功能异常，即使在感染7个月之后仍然存在【12】 感染单核细胞和巨噬细胞，引发炎症接下来我们看看先天免疫系统的战士——单核细胞和巨噬细胞。 2022年10月发表在《PLOS病原体》的论文显示，尽管巨噬细胞不是人类 SARS-CoV-2 感染的主要靶细胞，但已在死后样本中检测到活化的单核细胞和巨噬细胞中的病毒 RNA 和抗原，这项研究证明了 CD169（一种骨髓细胞特异性 I 型凝集素）促进了 ACE2 非依赖性 SARS-CoV-2 融合和进入巨噬细胞。 好消息是，尽管新冠病毒感染了单核细胞和巨噬细胞，但细胞最终凋亡，并没有爆裂造成病毒复制和释放。但无论如何，新冠病毒能够感染单核细胞和巨噬细胞并造成细胞死亡这是事实。 而2022年4月发表在《自然》杂志的一篇论文认为，COVID-19 患者的血液单核细胞中约有 6% 感染了 SARS-CoV-2。这种感染是以Fcγ 受体介导的。病毒进入单核细胞后中复制，但感染中止，并且在受感染单核细胞培养物的上清液中未检测到传染性病毒。【13】 在我的上一篇文章《打喵后更容易感染? 新鲜出炉的重磅论文或许能解释原因》中，曾简单介绍了抗体和单核细胞配合的原理，抗体和病毒表面抗原结合后，尾巴部位叫Fcγ，而单核细胞表面就有Fcγ受体，两者结合，巨噬细胞就会把表面沾满抗体的病毒吞入体内，再通过体内的溶酶体将病毒分解，这个过程没毛病。问题是，被吞进去的病毒怎么就把吞噬细胞反杀了呢？  《自然》这篇文章并没有给出令人满意的答案，但以个人浅见，这可能与疫苗导致的非中和抗体有关。详情请翻阅作者的上一篇文章《打喵后更容易感染? 新鲜出炉的重磅论文或许能解释原因》。 免疫系统受损后会怎么样？首先也是最重要的一点：由于新冠病毒本身可以损伤我们的免疫系统，这使得人体并不能像应对普通病毒一样形成免疫力，结果就是会在短期内反复感染，如下图显示——  两个来自于不同数据统计来源的图表，上图是英国国家统计署的发病率统计，下图是霍普金斯大学的英国新发病例统计。a点之前两张图是相当吻合的，但越往后上图的翘尾越来越大，这意味着人群中感染的比例越来越多是二次、三次感染而非新发感染。（有兴趣的看官可以翻阅我之前的文章《我们会反复感染新冠吗? 让我们扒一扒国外的统计数据》） 最可怕的是，重复感染造成的损伤是累积性的。 重复感染造成的损伤是累积性的。 重复感染造成的损伤是累积性的。（重要的话说三遍） 我们来看一下2022年11月发布在《自然·医学》期刊上的《与 SARS-CoV-2 再感染相关的急性和急性后遗症》这篇论文【14】。作者利用了美国退伍军人事务管理局的大样本量数据，对443,588名参与者进行了风险分析，结果如下：  虚线是健康人的对照点，绿色、棕色、紫色分别是一次、二次、三次或更多感染后的发病率风险倍数。可以看到，随着感染次数增加，罹患各种疾病的风险也急剧升高。 其次，由于T细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞这些同时也是人体免疫的重要卫士，对免疫系统的抑制不可避免的造成其他并发感染。  Twitter 上医生的反应  2010-2022年美国≤5岁儿童RSV（呼吸合胞病毒）感染月发病率时间趋势，截止日期为2022年11月。可以看到2021-2022年冬季出现了史无前例的感染高峰。 平均医院候诊时长已经超过12小时。Covid-19、流感、链球菌 A 和其他冬季疾病的急剧上升导致医院长时间等待。 来自医生的困惑和感叹 第三，当然也不是我们愿意看到的，免疫系统不光应对外来的侵略者，它还需要镇压内部的叛军——癌细胞。如果免疫系统受到压制，后果可想而知。 最近一年，欧美社交媒体上流行一个词“Turbo Cancer”（涡轮癌症），形容癌症突然的降临到不该拥有他们的人身上，而且首诊发现即是晚期，Turbo用来形容这种癌症的进展速度。这会不会和病毒抑制了免疫系统有关呢？ 如何应对？首先，强化你的免疫系统，尽量利用自身的免疫力，避免二次、三次感染。如何强化自身的免疫力这是一个宏大的话题，好在作者已经找到了并正在翻译一些参考资料，在整理出来之后将会分享给大家，敬请期待。 其次，万一不幸再次感染，请务必第一时间使用一些能够抑制病毒复制的药物或者补充剂，给自己的免疫系统争取反击的时间，尽量将病症抑制在轻症或无症状状态。从本文引用的文献来看，轻症和重症之间，对于免疫力和各个器官的伤害程度区别是很大的。因此，能轻症就轻症！千万不要拖到去医院！因为那会儿，有可能医疗系统已经崩溃了。 作者之前发过的几篇小文，介绍了几种在发病早期可以起到较好治疗作用的医疗方案，有心者可以撷取： 《亲测有效：耐信+红霉素清除新冠病毒》 《盐、小苏打、碘伏：这几样常见物品帮助你对抗新冠、减轻症状》 《新冠究极奥义：全球三年百万人以身试药告诉你哪些药有效》 最后，如果您还处于新冠后遗症之中，请尽快医治恢复，新冠急性症状和新冠后遗症本就一脉相承，如果上一波的后遗症还没有治疗干净，然后又二次感染，那就非常非常的糟糕。最近看到了不少网上说自己二次感染症状要远远重于第一次感染的视频和段子，这都是不重视病毒的结果。 参考文献
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