|
撰稿丨脑声常谈 左卿（笔名） 排版丨 包括AD（阿尔兹海默症）在内的神经退行性疾病是导致老龄化人口中生活质量下降和发病率升高的主要原因，并且这些疾病目前仍缺乏有效的治疗方法。研究表明，弓形虫的长期感染可诱发宿主的认知功能障碍，这与神经退行性疾病的发病机制密切相关。乌头酸脱羧酶1（Acod1）及其产生的代谢物衣康酸由于其在巨噬细胞中的抗炎作用而引起了广泛的关注。然而，Acod1/衣康酸轴是否能影响认知功能尚不清楚。 在此背景下，2022年12月22日，徐州医科大学潘伟课题组联合于英华、杨晓莹课题组在Frontiers in Immunology发文揭示了Acod1/衣康酸轴调控寄生虫感染引起的认知功能缺陷。
首先，课题组评估了弓形虫慢性感染（4周）是否会损害小鼠的认知功能。行为学测试结果显示：与对照组相比，慢性感染弓形虫的小鼠（后文称为Tg小鼠）对陌生位置物体和陌生物体的探索时间显著减少，其在Y迷宫测试中选择进入不同通道的次数减少，表现出空间和非空间的记忆认知障碍；此外，其在筑巢实验结束后剩余的巢材料重量过大，其所筑的巢评分过低，暗示其日常生活能力受损。  行为学实验方法总结  
为了探究弓形虫感染诱发小鼠认知障碍的神经机制，课题组对两组小鼠进行生信分析后发现，弓形虫慢性感染干扰了小鼠海马体中与认知、突触可塑性和传递相关的基因的表达，并引发了小鼠海马中的神经炎症及Acod1/衣康酸轴功能结构紊乱。
衣康酸二甲酯（DI）是一种具有膜通透性的衣酸酯衍生物，在预防包括神经炎症在内的炎症疾病方面显示出一定潜力。免疫染色结果显示：DI预防性给药抑制了Tg小鼠海马CA1、CA3和DG区Iba-1（小胶质细胞的激活标记物）信号强度的增加。此外，Tg小鼠海马中促炎细胞因子（IL-1b、IL-6、TNF-a）的mRNA水平的异常升高也被DI的预防性给药所抑制，表明其可减轻弓形虫感染引起的神经炎症反应。进一步的行为学实验发现DI预防性给药缓解了tg小鼠在前文中所表现出的认知障碍。这些结果表明：衣康酸二甲酯通过缓解神经炎症治疗tg小鼠的行为学缺陷。
突触超微结构的完整性和可塑性是认知功能所必需的。透射电镜结果显示：与对照组小鼠相比，Tg小鼠海马CA1区突触后致密区（PSD）厚度降低，突触间隙（SC）变宽，突触曲率降低，而DI显著改善了这些突触超微结构损伤。此外，感染小鼠海马中突触前和突触后蛋白（SYN和PSD95）的mRNA水平显著下调，并在DI给药后恢复。最后，课题组发现在小鼠感染弓形虫后进行DI给药也能缓解期认知障碍和突触损伤。综上所述，DI可以减轻弓形虫感染小鼠突触超微结构的损伤和突触可塑性相关基因的缺陷，从而有助于改善认知能力。
本文的研究表明衣康酸二甲酯可以通过改善突触超微结构和神经炎症来减轻弓形虫感染引起的认知缺陷。这些发现为弓形虫感染相关认知缺陷的发病机制和干预提供了一个新的见解。今后，还应进一步开展临床试验和机制研究，以证明Acod1/衣康酸轴对包括弓形虫相关认知缺陷在内的神经退行性疾病的治疗价值。
 DOI 10.3389/fimmu.2022.1043572
|
|
|
