桥连双环[2,2,2]辛烷结构是一类重要的多环烷烃骨架，广泛存在于天然产物、药物分子和二烯类配体中。Norcaradienes（NCDs）是一种并环丙烷的环己二烯，常用于合成双环[2,2,2]辛烷的Diels-Alder反应。近日，四川大学化学学院刘小华教授和冯小明教授课题组以手性双氮氧/钴配合物（冯催化剂）为手性催化剂，直接将外消旋的NCDs用于不对称的环加成反应，在温和的条件下，实现了NCDs和丁烯酸乙酯的动力学拆分的不对称Diels-Alder反应，合成了一系列具有连续7个手性中心的三环[3.2.2.0]壬烯化合物，在反应中检测到手性NCDs的部分外消旋化，可通过动力学拆分以中等对映选择性回收。相关成果发表于Chemical Science（DOI:10.1039/D2SC06490A）。
通过外消旋降蒈二烯动力学拆分的D-A反应不对称合成三环[3.2.2.0]壬烯 双环[2,2,2]辛烷结构是一类重要的多环烷烃骨架，这种结构存在于许多天然产物和药物分子中，例如kingianin A、buprenorphine以及Tecovirimat（图1a）。此外，由双环[2,2,2]辛烯二烯衍生的手性配体，是一类过渡金属催化一些不对称反应的高效配体（图1a）。1,3-环己二烯与亲二烯体的Diels-Alder反应，是合成双环[2.2.2]环体系最直接的途径。但是环己二烯的骨架固有的柔韧性以及可能的回芳化，使得反应结果预测和修饰的难度增加。双环骨架降蒈二烯（NCDs）是一种并环丙烷的环己二烯，这种结构的变化使得二烯体的骨架更为刚性，结果更易预测，也提高了反应的选择性。近年来，研究人员报道了一些由过渡金属催化芳烃的不对称环丙烷化，原位制备了一系列的手性NCDs和它们的价键互变异构体，并将其迅速转化为复杂的桥式三环结构。例如，Johnson课题组通过手性双铑催化剂，以腈基重氮酯为卡宾前体，实现了高区域选择性和立体选择性的芳烃环丙烷化，合成了一系列手性的NCDs并用于后续的环加成反应。最近，该课题组由茴香醚和芳基重氮合成了对映体富集的环庚三烯，并通过与硝基烯的[4+2] 环加成反应，制备了手性三环[3.2.2.0]壬二烯，后续的官能化使之成功转化为一类新型的手性二烯配体（图1b）。2021年，Harada和Nemoto课题组报道了一种无重氮参与的、从炔酰胺中产生银卡宾的方法，其产生的瞬态NCD中间体能直接被用于环加成反应，进一步合成更复杂的分子（图1c）。除了传统的过渡金属介导的芳烃环丙烷化外，Nguyen和Koenigs团队报道了可见光作用下，苯类溶剂中芳基重氮乙酸酯的光解，可用于合成高非对映选择性的NCDs（图1d）。目前，利用外消旋的NCDs直接用于不对称环加成反应鲜有报道。主要是因为存在以下三个难点：（1） 在环加成反应中利用手性催化剂区分NCD的对映异构体；（2）由手性底物或手性催化剂控制反应的非对映选择性；（3）降低在路易斯酸存在下，NCD的互变异构化和外消旋化对反应选择性的影响。基于此，本文利用间二甲苯和芳基重氮酯在可见光下合成外消旋的NCDs，以手性双氮化物/钴配合物（冯催化剂）为催化剂，在温和的条件下，实现了外消旋NCDs和丁烯酸乙酯的动力学拆分的不对称Diels-Alder反应，合成了一系列具有连续7个手性中心的三环[3.2.2.0]壬烯化合物。 图1. 含双环[2.2.2]辛烷骨架的有用分子及NCDs参与的[4+2]反应作者首先以外消旋NCD 1a和缺电子的丁烯酸乙酯2a作为模板底物对反应的最佳条件进行了筛选，在最佳条件下，以92%的收率、19:1的dr值以及91%的ee值得到了目标产物3aa（图2）。图2. 反应条件的优化（来源：Chemical Science）该反应具有良好的底物普适性，各类芳基、酯基取代的烯酯能以中等至良好的收率和选择性得到目标产物（图3）。NCDs中芳基上的取代基位置，对反应的非对映选择性影响很大。只有取代基在4-位时才能有>19:1的dr值。作者推测是位阻的影响，拆分效果变差，使得NCD两种构型的反应速率变得接近。图3. 丁烯酸乙酯和NCDs的底物扩展（来源：Chemical Science）随后，作者以3-硝基苯基丙烯酮4为亲二烯体，合成了双环[2,2,2]辛二烯骨架（图4）。图4. 硝基烯的底物拓展（来源：Chemical Science）之后，作者进行了克级反应尝试，目标产物同样取得了良好的收率和选择性（图5 a）。利用LiAlH4可以将产物3aa还原为含三个羟基的衍生物6（图5 b）。为了探讨D-A反应过程的立体控制，作者在不同的时间尺度上检测了产物3aa和未反应的1a的对映选择性。结合3aa的绝对构型分析，作者认为在Co(II)/L3-PePr2配合物催化下，(7S)-1a比(7R)-1a更容易和2a反应；虽然3aa有良好的对映选择性和非对映选择性，但回收的NCD对映选择性很差，作者认为这是因为在环加成反应中，同时发生了NCD的动力学拆分和NCD的外消旋化（图5 c）。图5. 克级实验、衍生实验以及反应中NCD和3aa的ee值变化在这之后，作者使用对映体富集的NCDs来进行控制实验，进一步证实了Co(II)/L3-PePr2配合物对反应速率和选择性的影响以及催化剂作用下，(7S)-1a比(7R)-1a更容易和2a反应（图6 a）。此外，结合计算，作者认为NCD的外消旋化经历了两次1,2-氢迁移（图6 b）。图6. 控制实验以及NCD外消旋化的机理（来源：Chemical Science）包埋体积揭示了催化剂空间位阻和反应选择性以及活性的关系：金属中心越拥挤，包埋体积越大，反应活性越低；如图7所示的粉色方框中，凹槽越明显（位阻越小）则反应的选择性越高（图7）。最后，作者提出了反应可能的历程和过渡态模型，并指出过渡态TS-（i）是(7S)-1a通过Re-Re-面进攻生成产物6-endo-3aa的最有利状态。图8. 反应过渡态（来源：Chemical Science）该团队利用手性N,N'-二氧化物/ Co(OTf)2催化剂（冯催化剂），实现了外消旋的降蒈二烯（NCDs）与丁烯酸乙酯以及β-硝基烯的不对称Diels-Alder反应，在温和的条件下，实现了对NCD动力学的不对称转换，实现了一系列具有连续七个手性中心的三环[3.2.2.0]壬烯化合物的合成。机理实验还揭示了降蒈二烯异构体的对映选择性和拆分的起源。更多关于该类手性催化剂实现的环加成反应正有待进一步研究。本篇工作通讯作者为四川大学刘小华教授和冯小明教授。四川大学博士研究生王思源为该论文的第一作者，单晶解析和理论计算部分由四川大学化学学院高级实验师周宇乔完成。上述研究工作得到了国家自然科学基金（no 22188101）、四川省科技厅（no. 2021YJ0561）和四川大学（2020SCUNL204）的资助。刘小华/冯小明课题组成立以来主要从事新型手性催化剂的设计合成、不对称催化反应、手性药物和生理活性化合物的高效高选择性合成研究。以廉价易得的氨基酸为原料，设计合成了多种新型手性配体和催化剂，其中手性双氮氧化合物被称为“冯氏配体”面向全世界销售，实现了70多类重要的不对称反应。现已在Acc. Chem. Res.、Chem. Rev.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.、ACS Catal.等国际知名学术刊物上发表SCI论文500余篇。冯小明，中国科学院院士，四川大学化学学院教授，博士生导师。1985年获兰州大学理学学士学位，1988年获兰州大学理学硕士学位，1996年获中国科学院理学博士学位，1998年至1999年于美国Colorado State University化学系做博士后研究，2000年至今就职于四川大学化学学院。国家杰出青年科学基金项目获得者，国务院政府特殊津贴获得者，国家创新研究群体学术带头人，国务院学位委员会学科评议组成员等。曾获多种学术奖励和荣誉：2009年获教育部高等学校科学研究优秀成果奖自然科学一等奖（第一完成人）；2010年获国家自然科学基金委创新研究群体资助（学术带头人）；2010年获药明康德“生命化学奖”二等奖；2011年获“中国高等学校十大科技进展”，获中国化学会有机化学委员会颁发的“有机合成创造奖”、获全国优秀博士学位论文指导教师荣誉称号；2012年获国家自然科学奖二等奖（第一完成人）；2013年当选中国科学院院士；2014年当选英国皇家化学会会士；2015年获四川大学基础研究年度卓越奖一等奖；2016年获中国化学会“手性化学奖”，四川大学-东土学术创新奖一等奖；2018年获未来科学大奖物质科学奖，中国化学会黄耀曾金属有机化学奖；2019年获教育部高等学校科学研究优秀成果奖自然科学一等奖（第一完成人），何梁何利基金科学与技术进步奖，四川杰出人才奖；2020年获全国创新争先奖章，陈嘉庚科学奖，杰出教学奖，四川省杰出贡献奖，2021年入选全国杰出专业技术人才，获中国化学会-中国石油化工股份有限公司化学贡献奖等。刘小华，四川大学化学学院教授，博士生导师。1996-2000.6，湖北师范学院化学系学习，获理学学士学位；2000.9-2003.6，四川大学化学学院分析化学专业学习，获理学硕士学位；2003.9-2006.6，四川大学化学学院有机化学专业学习，获理学博士学位；2006.7-2010.6，四川大学化学学院副教授，硕士生导师；2010.7-至今，四川大学化学学院教授，2012年担任博士生导师。2011年获教育部新世纪优秀人才计划资助；2012年获国家自然科学基金委优秀青年基金资助；2013年入选四川省学术和技术带头人后备人选；获霍英东青年教师基金资助；2015年获第二届中组部青年拔尖人才资助，享受国务院政府特殊津贴专家；2016年获国家杰出青年科学基金资助；2017年国家百千万人才工程入选者和有突出贡献中青年专家；2018年入选四川省学术和技术带头人；2020年获全国三八红旗手称号；2021年当选英国皇家化学会会士。 任Organic & Biomolecular Chemistry副主编，Chinese Chemical Letter和《化学学报》编委委员，《高等学校化学学报》青年执行编委，中国化学会青年工作委员会委员、中国化学会有机化学学科委员会、手性化学专业委员会，和物理有机化学专业委员会委员。 今天，科技元素在经济生活中日益受到重视，中国迎来“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在追求创新驱动的大背景下，化学领域国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多优秀课题组。为此，CBG资讯采取1+X报道机制，携手ChemBeanGo APP、ChemBeanGo官博、CBG资讯公众号等平台推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注研究、倾听故事、记录风采、发掘精神。欢迎来稿，详情请联系C菌微信号：chembeango101。
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