新冠合并ARDS病例精彩分享：如何早诊早治，为患者争取生存获益？

*仅供医学专业人士阅读参考

结合实战病例，探讨新冠疫情流行期间ARDS重症患者西维来司他钠用药时机。

▎本病例由 海南省人民医院 田佳 提供

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是新型冠状病毒肺炎（新冠肺炎）常见并发症之一，新冠肺炎患者出现ARDS后，死亡率明显增加。为提高新冠肺炎患者的救治成功率，国家疫情防控应急审批了包括西维来司他钠在内的多个新冠临床试验的药物。

如何选择合适的药物，对于新冠ARDS重症患者及时改善炎症状态、挽救患者生命至关重要。本篇文章通过实战病例阐述新冠合并ARDS患者治疗方案选择，以期为诊治新冠病毒感染合并ARDS提供帮助。

病例信息

▌病例简介：

38岁，中年男性。因发现新冠病毒感染2天入定点医院。2天后，因发热、气促、低钠进入亚重症。1天后因酸中毒、休克、多器官功能衰竭入ICU。多年糖尿病史，未系统治疗。体格检查显示患者呈昏睡状态，轻度浮肿。心率快，律齐，肺部听诊湿性啰音，腹部膨隆，肝脾肋下未触及。

▌实验室检查

• 血气分析：pO₂ 62.4mmHg，pCO₂ 25.0mmHg，乳酸4.3mmol/L。

• 血常规：白细胞7.63*10^9/L，中性粒细胞百分比80.5%，淋巴细胞百分比12.2%。

• 凝血功能：凝血酶原时间18.3s，国际标准化比值1.61，纤维蛋白原5.1g/L，D二聚体13.31mg/L，纤维蛋白原降解产物62.5ug/mL。

• 肝功能：谷丙转氨酶67U/L，谷草转氨酶100U/L，白蛋白32.8g/L，白蛋白球蛋白比值1.05，前白蛋白86mg/L。

• 心肾功能：N末端-脑钠肽924.66pg/mL，尿素氮4.2mmol/L，肌酐78.9umol/L。

• 炎症指标：IL-6 12156.23pg/mL，IL-10 807.58pg/mL，TNF-α 27.86pg/mL，C反应蛋白243.03mg/L，降钙素原82.198ng/mL。

• 血培养检测出类鼻疽伯克利克霍尔德菌，痰培养检测出鲍曼不动杆菌。

▌SOFA评分

床旁胸片：显示双肺广泛水肿。

▌诊断

该患者被诊断为脓毒症、休克（分布性、心源性）、多器官功能障碍（ARDS、心力衰竭、急性肾功能不全）、营养不足、炎症状态、免疫抑制。

主要诊断结果

▌治疗过程：

• 第一周：

针对器官功能障碍，采用机械通气、俯卧位、血液滤过+血液吸附、镇痛+镇静+肌松等对症支持疗法。针对患者炎症状态，在第一星期即使用西维来司他钠及激素抗炎，血液滤过及血液吸附清除炎症因子；针对免疫紊乱状态，补充免疫球蛋白及胸腺法新改善患者免疫状态，补充白蛋白进行营养支持。针对患者较为严重的肺水肿情况，进行内引流。

患者第一周治疗手段

• 第二周：

在之前的治疗基础上，针对患者细菌感染情况，使用多种抗生素联用，并通过血培养、痰培养NGS确定具体病原菌，发现类鼻疽伯克霍尔德菌和鲍曼不动杆菌，选择针对性抗生素，包括美罗培南、万古霉素、多粘菌素等。

患者第二周治疗手段

• 第三周：

继续针对患者细菌感染情况，使用多种抗生素联用治疗，并继续采取白蛋白+免疫球蛋白+胸腺法新+西维来司他钠多种手段治疗，并辅以机械通气。血管活性药物逐渐减量。

患者第三周治疗手段

治疗三周后患者炎症状态明显改善，C反应蛋白、白细胞、IL-6、降钙素原、中性粒细胞百分比等炎症指标明显下降。

患者治疗后炎症指标、器官功能、营养免疫变化情况

• 第四周：

抗生素治疗减少药物，改为新型酶抑制剂合剂头孢他啶/阿维巴坦；并继续采取白蛋白+免疫球蛋白+胸腺法新+西维来司他钠多种手段治疗，并辅以机械通气。整个治疗阶段，该患者激素治疗仅3天，西维来司他钠用药持续十天，患者情况得到明显好转。

患者第四周治疗手段

总的来说，危重症新冠患者救治维持患者生命是关键。在整个治疗阶段，病原控制、炎症管控、器官功能、营养免疫同等重要，同时重症患者的预后需要多学科共同努力。尤其是在COVID-19全球蔓延的今天，在我国快速上市治疗ARDS的新药西维来司他钠对COVID-19的临床疗效以及合并ARDS的作用值得深入探究。

新冠合并ARDS发病率高，

西维来司他钠早治疗早获益

ARDS是新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者的主要死亡原因之一。ARDS是新型冠状病毒肺炎常见并发症之一，新冠肺炎患者出现ARDS后，死亡率明显增加。COVID-19中ARDS的发生率为18%-30%^[1]。COVID-19相关研究显示，武汉市入院的首批41例确诊病例中，约1/3的患者会发生ARDS（29%）^[2]。研究显示，ARDS与高死亡率相关。ARDS住院患者的总体死亡率达40%，重症患者更是高达 46.1%^[3]。

那么，对于新冠合并ARDS的患者而言，如何判定西维来司他钠的治疗时间，为患者争取更大的获益呢？根据西维来司他钠说明书的使用说明提示^[4]，建议患者在肺损伤发生后72h内开始使用。

《西维来司他钠临床应用专家共识》^[5]则指出，建议建议合并全身炎症反应综合征（SIRS）的ARDS患者、合并SIRS的重症肺炎患者以及合并 SIRS的脓毒症患者，在标准治疗基础上考虑早期应用西维来司他钠。并且建议西维来司他钠在发病后24～72h内开始使用：

• 使用方法^[5]：根据患者体质量，将24h剂量（4.8mg/kg）用250～500mL生理盐水稀释，24h持续静脉给药（相当于0.2mg·kg-1·h-1）或将24h剂量西维来司他钠（4.8mg/kg）用生理盐水溶解，采用50mL注射器吸取药液并补充至总体积48mL，用静脉滴注微量泵设置给药流率为2mL/h，24h恒速输注完毕；亦可将每日剂量分3次配置，持续静脉滴注，最长给药疗程14天。

图：《西维来司他钠临床应用专家共识》截图

此外，相关循证研究显示，早期识别ARDS有利于尽早使用抗炎药物。

一项2012年开展的包含4276名ARDS患者的早期使用西维来司他钠的回顾性对照研究^[6]，是迄今为止规模最大的评估西维来司他钠治疗ALI/ARDS疗效的研究。本研究中，共有4276例患者符合条件，1997例患者接受了西维来司他钠，2279例患者在术后7天内未接受西维来司他钠治疗。该研究结果显示，试验组（N=1997）显著提升ARDS患者30、60、90天生存率（p=0.0022）；试验组（N=1997）90天死亡风险下降17%。这提示我们，早期诊断、早期使用西维来司他钠可显著提升ARDS患者生存率，使患者早获益。

图：早期应用西维来司他钠显著提升ARDS患者生存率

ARDS的病理核心为炎症，

西维来司他钠发挥抗炎功效

各种致伤因素(如创伤与感染)导致的全身炎症反应综合征是公认的导致ARDS的核心环节和共同通路。中性粒细胞及其释放的弹性蛋白酶（NE）则在介导急性肺损伤和加剧炎症反应中起着重要作用^[7]。西维来司他钠作为全球目前唯一获批适应症为急性肺损伤（ALI）/ARDS适应证的药物的药物，其治疗机制正是作为NE竞争性抑制剂，选择性地抑制中性粒细胞释放NE，从而抑制炎症细胞因子的产生^[8]，预防和改善由中性粒细胞诱发的ALI/ARDS。

在这个病例中，使用西维来司他钠后，患者通气/氧合状态和全身炎症反应明显改善，与目前的循证结果相一致。

改善通气/氧合状态 国人多篇探讨西维来司他钠治疗脓毒症合并ARDS的研究都得出相同结论，即西维来司他钠可改善患者通气/氧合状态。其一研究结果显示^[9]，西维来司他钠能显著改善脓毒症ARDS患者的氧合指数（PaO₂/FiO₂），降低患者机械通气时间达52小时，减少ICU住院时间4.5天，同时减低住院费用3.1万元。

另一研究结果显示^[10]。西维来司他钠持续治疗7天，可明显改善氧合指数，使脓毒症伴ARDS患者机械通气时间缩短4.1天，14天病死率下降50%。

降低全身炎症反应 一项探讨西维来司他钠对儿童ARDS治疗效果的研究显示^[11]，西维来司他钠可以抑制炎症介质的释放，如IL-8，从而抑制炎症反应并改善肺损伤症状。

图：入院后不同时间点PaO₂/FiO₂和SaO₂的变化；(A)入院后不同时间点PaO₂/FiO₂。B.入院后不同时间点SaO₂

近期，研究人员通过对Ａ型主动脉夹层术后发生ALI的患者给予西维来司他钠，评估西维来司他钠对Ａ型主动脉夹层术后ALI及全身炎症反应的治疗作用^[12]，研究显示，西维来司他钠可以明显降低全身炎症反应。西维来司他钠组的IL-6、CRP、PCT水平下降明显，与对照组之间存在显著差异，西维来司他钠表现出良好的抗炎作用，可以使患者更快速的渡过强炎症反应期。

图：入院后不同时间点C反应蛋白、降钙素原、IL-6、IL-8的变化

总的来说，西维来司他钠可改善ARDS患者氧合状态，降低全身炎症反应，同时增加非机械通气时间，减少患者住院时间。西维来司他钠说明书提示，肺损伤72h内即应使用西维来司他钠，循证医学研究显示，早期使用西维来司他钠可提高生存率获得早期获益。

实战病例提示对于新冠合并脓毒症、ARDS患者，早期使用西维来司他钠可获得良好预后，取得较好治疗效果。通过解读临床病例并结合循证证据，我们希望为医生治疗新冠合并ARDS重症患者提供治疗依据。

参考文献：

[1]Petrosillo N, Viceconte G, Ergonul O, et al. COVID-19, SARS and MERS: are they closely related? [published online ahead of print, 2020 Mar 28]. Clin Microbiol Infect. 2020;S1198-743X(20)30171-3.

[2]Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China[J]. Lancet, 2020,395(10223):497-506.

[3]Giacomo Bellani, John G Laffey, Tài Pham,et al. Epidemiology, Patterns of Care, and Mortality for Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome in Intensive Care Units in 50 Countries. JAMA. 2016 Feb 23;315(8):788-800. 

[4]注射用西维来司他钠说明书.2021年10月25日版

[5]中国研究型医院学会危重医学专业委员会. 西维来司他钠临床应用专家共识[J]. 中国研究型医院, 2022, 9(1):5.

[6]Respirology. 2017 May;22(4):708-713.

[7]Haga Y, Ogawa M. Neutrophil elastase inhibitor (ONO-5046.Na) decreases production of proinflammatory cytokines by lipopolysaccharide-stimulated human monocytes[J]. Res Commun Mol Pathol Pharmacol, 1997,98(3):243-248.

[8]Takeda Y, Tamaoki J, Yamawaki I, et al. Role of neutrophil elastase in allergen-induced airway microvascular leakage in sensitized guinea pigs[J]. Arerugi, 1997,46(6):496-501.

[9]Gao Xiaoxin,Zhang Rujun,Lei Zhenlin et al. Efficacy, safety, and pharmacoeconomics of sivelestat sodium in the treatment of septic acute respiratory distress syndrome: a retrospective cohort study.[J] .Ann Palliat Med, 2021, 10: 11910-11917.

[10]周玲,张凤香.西维来司他钠治疗脓毒症伴急性呼吸窘迫综合征的疗效观察[J].中国老年保健医学杂志.2022,20(4):69-72.

[11]Wang, Yi et al. “Sivelestat improves clinical outcomes and decreases ventilator-associated lung injury in children with acute respiratory distress syndrome: a retrospective cohort study.” Translational pediatrics vol. 11,10 (2022): 1671-1681.

[12]曹先通,吴玉静,胡佳文,周和平,白军锋,马鹏飞... & 师桃.(2022).西维来司他钠对急性A型主动脉夹层术后急性呼吸功能不全及全身炎症反应的疗效观察. 中国体外循环杂志(04),216-220.

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