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重启方法,科学家首次成功逆转衰老

 tjboyue 2023-02-01 发布于四川

重启方法。科学家首次成功逆转衰老

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莫斯科,1 月 24 日 - RIA Novosti,Vladislav Strekopytov。哈佛医学院的研究人员已经清楚地证明衰老是可逆的。通过重新启动表观基因组(用于管理基因的“操作系统”),实验室小鼠已经恢复活力。这是一种全新的方法,为生物再生以及老年疾病的治疗开辟了道路。

帽子和手表

延缓衰老,甚至开始逆转过程——这在最近非常重要。动物实验令人鼓舞,但需要客观标准来评估结果。

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起初,DNA 中积累的突变数量被认为是生物年龄的指标,随着时间的推移,它会破坏细胞的正常功能并导致细胞死亡。但这种方法并没有证明自己是正确的:事实证明突变的数量与身体的一般老化无关。后来,作为衰老的标志,他们尝试使用端粒的长度——染色体末端的保护性“帽”,随着每次细胞分裂而缩短。然而,这种方法也被证明是不准确的。

近年来,科学家提出了几种评估生物年龄的全新方法。最著名的是表观遗传时钟。它于 2013 年由加州大学洛杉矶分校的 Steve Horvat 教授首次制定。

老年概况

研究基因组——人类和其他哺乳动物每个细胞中包含的遗传物质的总和,科学家们还没有发现直接影响预期寿命的单一基因。DNA 的结构保持不变,但单个基因的活性发生变化,这反映在蛋白质的合成中。

这个过程受特殊的表观遗传(字面意思是“建立在基因之上”)分子标记的调节,这些标记在不改变核苷酸序列本身的情况下修改 DNA。研究得最好的是那些在甲基化过程中出现的标记——向 DNA 分子添加甲基。

Horvat 提出甲基化图谱随年龄变化,并编制了一份包含 353 个甲基标记的列表,有无甲基标记可用于判断细胞与胚胎的接近程度,或反之,衰老,即旧状态. 表观基因组的两个极端概况(一组分子标记)之间的转变被称为“表观遗传漂移”。

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重返青春

生物学家详细研究了胚胎干细胞转化的机制,首先转化为负责某些功能的成熟体细胞,然后转化为衰老、垂死的细胞。他们一直梦想着从相反的方向开始这个过程,即恢复活力。

2006 年,日本山中伸也和高桥一俊首次在实验室动物实验中实现了这一目标。在四种蛋白质的帮助下,他们后来将其称为“Yamanaka 鸡尾酒”——Oct4、c-Myc、Sox2 和 Klf4,使分化的体细胞(小鼠皮肤成纤维细胞)恢复到多能状态。

在随后的一项研究中,这四种蛋白质的基因被植入成年小鼠体内,并在被激活一段时间后,使整个动物种群恢复活力。后来,山中伸弥能够将成人细胞恢复到胚胎状态。2012年,这位日本科学家因其发现获得了诺贝尔生物学和医学奖。

但任务不仅是减少细胞的生物学年龄:重要的是它们在重新编程后保持其功能。在这里,表观遗传学应该有所帮助 - 表观遗传标记激活或相反地关闭某些基因,从而决定细胞的特化和身份。由于这一点,一些干细胞变成了大脑神经元,另一些变成了皮肤细胞,等等。

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老化是信息的丢失

近日,以David Sinclair教授为首的美国哈佛大学科学家在《细胞》杂志上发表了一篇题为“表观遗传信息丢失是哺乳动物衰老的原因”的文章,这是他们15年的工作成果。

早在 2008 年,他们就发现当 DNA 受损时,会发生表观遗传修饰,导致染色质蛋白(染色体的主要成分)移动到需要修复的地方。然后,使用现代测序方法,研究人员发现蛋白质 - 染色质修饰剂向 DNA 断裂位点的重新定位导致“表观遗传景观”的破坏。换句话说,如果 DNA 中的故障频繁发生,持续的“修复”会导致表观遗传变化的积累,并最终导致细胞身份的丧失。这种方法被称为老化信息论。

“衰老是基于细胞中丢失的信息,而不仅仅是损伤的累积,”辛克莱说,“这是一种范式转变。”

重新启动程序

科学家们提出,恢复丢失的表观遗传“指令”可以使细胞恢复年轻,类似于在计算机上重新启动程序以清除累积的错误。

在实验室实验中,他们通过在年轻小鼠的 DNA 中引入断裂来模拟表观基因组的衰老。在这种“老化”的几周内,动物的皮毛变灰,视力和记忆力下降,活动减少,体重下降。表观遗传时钟显示,改良小鼠的衰老速度比正常小鼠快一倍半。

然后,生物学家利用 Yamanaka 因素激活了负责动物细胞身份的基因,五周后,在分子和组织水平上都出现了明显的年轻化迹象。

教授解释说:“如果衰老的原因是突变的积累,那么就不可能恢复青春。”“但证明我们能够逆转这一过程表明系统没有受损,某处有备份,并且“软件”可以重新加载”。

作者指出,他们的方法与基于使用干细胞的方法有根本不同:它不会将细胞恢复到多能状态,不会擦除嵌入其中的表观遗传信息,而只是对其进行更新。

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来到一个男人

科学家们还不知道类似的返老还童过程是否适用于人类。现在,该系统正在灵长类动物身上进行测试,并在实验室对人类细胞——神经元、成纤维细胞和皮肤细胞进行测试。

专家们看到了该方法在眼科领域实际应用的最大前景,可以在不影响整个身体的情况下在局部进行基因治疗。2020 年,他们成功恢复了衰老老鼠的视力,现在他们正在用山中鸡尾酒对因年老而失明的猴子进行试验。如果研究成功并且系统的安全性得到证实,作者计划向美国食品和药物管理局 (FDA) 申请在人体中进行临床试验的许可。

或许在未来,科学家团队的发现会引发医学的新方向——表观遗传疗法。那么许多与衰老相关的疾病就有可能通过恢复身体的特定功能系统来治疗。

“现在,当我看着老年人时,我看到的不是老年人,而是系统需要重启的人,”辛克莱说。

至于一般的回春,作者在这里讲得很仔细。它们提醒我们,衰老是一个与许多因素相关的复杂过程。目前尚不清楚仅细胞重编程是否足以使整个身体恢复青春。

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