【原】双抗热门靶点CD3药物有哪些？适应症有哪些？

CD3作为近几年的双抗热门靶点之一，目前在全球登记的CD3相关药物就有470个，上市的CD3药物有8款，Ⅰ期临床到Ⅲ期临床有116种，临床前及药物发现达200多种，其火热程度可想而知，笔者为方便大家更加清晰了解CD3在全球及国内的研发格局，特此梳理了CD3的基本信息、全球同靶点新药信息、全球同靶点的适应症信息、全球同靶点的研发企业信息、国内同靶点信息。

一、CD3基本信息

CD3（分化簇3）是一种蛋白质复合物和T 细胞 共受体，参与激活细胞毒性 T 细胞（CD8+ 幼稚 T 细胞）和T 辅助细胞（CD4+ 幼稚 T 细胞）。它由四个不同的链组成。在哺乳动物中，该复合物包含一条CD3γ链、一条CD3δ链和两条CD3ε链。这些链与T 细胞受体(TCR) 和CD3-zeta （ζ 链）结合，在T 淋巴细胞中产生激活信号. TCR、CD3-zeta 和其他 CD3 分子共同构成 TCR 复合体。

                          CD3蛋白复合物 

①结构

·CD3γ、CD3δ 和 CD3ε 链是免疫球蛋白超家族的高度相关的细胞表面蛋白，包含单个细胞外免疫球蛋白结构域。

·使用 CryoEM 解决了CD3γε /CD3δε/CD3ζζ/TCRαβ 复合物的细胞外和跨膜区域的结构，首次展示了 CD3 跨膜区域如何将 TCR 跨膜区域封闭在一个开放的桶中。

·包含天冬氨酸残基的 CD3 链的跨膜区域带负电荷，这一特性允许这些链与带正电荷的 TCR 链结合。

·CD3γ、CD3ε 和 CD3δ 分子的细胞内尾部各包含一个保守基序，称为基于免疫受体酪氨酸的激活基序或简称 ITAM，这对 TCR 的信号传导能力至关重要。CD3ζ 的细胞内尾部包含 3 个 ITAM 基序。

②条例

CD3上的ITAM磷酸化使 CD3 链能够结合一种称为ZAP70 （ zeta 相关蛋白）的酶，这是一种在 T 细胞信号级联中很重要 的激酶。

③作为药物靶标

由于 CD3 是T 细胞活化所必需的，因此针对它的药物（通常是单克隆抗体）正在研究作为1 型糖尿病和其他自身免疫性疾病的免疫抑制疗法（例如，otelixizumab、teplizumab）。

④作为癌症研究种的药物靶点

正在开发基于 CD3 T 细胞共受体的新抗癌药物疗法，其分子被设计用于改变共刺激信号，以帮助使 T 细胞识别癌细胞并完全激活。在肿瘤细胞上拥有 B7-H3 免疫调节检查点受体的癌症已成为临床试验中的此类目标之一。这种 B7-H3 蛋白在几种癌症的癌细胞上表达。通常，该药物包含两个结构域，一个结合 T 细胞的 CD3，另一个靶向并结合癌细胞。

⑤免疫组织化学

CD3 最初在前胸腺细胞的细胞质中表达，前胸腺细胞是在胸腺中产生 T 细胞的干细胞。前胸腺细胞分化为普通胸腺细胞，然后分化为髓质胸腺细胞，CD3抗原正是在后一阶段开始向细胞膜迁移。该抗原被发现与所有成熟 T 细胞的膜结合，并且几乎没有在其他细胞类型中结合，尽管它似乎确实以少量存在于浦肯野细胞中。

这种高度特异性，加上 CD3 在 T 细胞发育的所有阶段的存在，使其成为组织切片中 T 细胞的有用免疫组织化学标记。该抗原存在于几乎所有的 T 细胞淋巴瘤和白血病中，因此可用于将它们与表面相似的 B 细胞和骨髓 肿瘤区分开来。

                                                   CD3靶点层级关系图

                                                     CD3通路图——膀胱癌

二、全球CD3同靶点新药

目前在全球登记的CD3同靶点药物有470个，批准上市的CD3药品有8款，申请上市的有3个，Ⅲ期临床有3个，Ⅱ期临床有43个，Ⅰ期临床有70个，申报临床有8个，临床前有164个，药物发现有51个，无后续进展报道的有97个，研究终止的23个，如下图所示

                                            图片来源：药融云-靶点格局

三、全球CD3同靶点适应症分析

截至2023年2月全球CD3靶点登记适应症达156种，其中TOP15的为癌症、实体瘤、多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、晚期实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、乳腺肿瘤、卵巢肿瘤、血液肿瘤、胃肿瘤、B淋巴细胞瘤、胰腺肿瘤、转移性非小细胞肺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、激素抵抗性前列腺癌、慢性淋巴细胞白血病。

                                        图片来源：药融云-靶点格局

四、全球CD3同靶点企业分析

全球CD3同靶点研发数量企业排名前十的主要为：安进、罗氏、Immunocore Ltd、强生、MacroGenics Inc、赛诺菲、武汉友芝友生物制药股份有限公司、Xencor Inc、百济神州有限公司、再生元，如下图所示

                                               图片来源：药融云-靶点格局

五、国内CD3同靶点药品分析

根据药融云中国药品审评数据库、药融云中国临床试验数据库、药融云中国药品批文数据库显示，国内CD3研发药品排名靠前的为teclistamab、mosunetuzumab Epcoritamab、Talquetamab、odronextamab、Elranatamab、卡妥索单抗、glofitamab 贝林妥欧单抗、GNC-038。

更多靶点相关信息可通过登录药融云数据库查阅/下载报告，该数据库收载全球靶点7794个，是国内医药相关企业应用最多的医药数据库之一，对于分析调研靶点国内外市场格局的工作者来说，是一个非常高效且值得信赖的工具。