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诊断肺癌后，如果EGFR检测突变阳性，乃不幸中的万幸，可以应用靶向药物，大多数可以明显改善症状，平均生存期延长两年左右。 常规是应用一代的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如特罗凯、易瑞沙或凯美钠。多数在应用6-9个月时出现耐药，大约有60%的患者会出现T790M基因的突变，这时就可以再序贯性应用奥希替尼（即9291）。平均又可以延长生存期一年左右。 现在新的证据提示，如果EGFR（19/21）突变阳性，可不用先从一代或二代（阿法替尼）的TKI应用，直接应用三代的奥希替尼，会有更好的获益，五年生存率达31%，而用一代TKI的只有15%(FLAURA研究）。 但是最终，奥希替尼还会产生耐药。这时的耐药机制更加复杂。有C797S突变（顺式/反式），占20%，MET扩增19%，T790M消失竟然占了40%，以及HER2,BRAF,等。还有的直接把肿瘤细胞逼成了小细胞肺癌，让人类更加无计可施。 个人经验： 曾有三例患者，检测T790M 是阴性的，但是应用奥希替尼很有效，病情进展后，予以加量，病情又得到了控制。 我想奥希替尼，一定还有一些我们并不知道的作用靶点。 还有一个病人，在应用奥希替尼的时候，我让他每天一片凯美钠（常规三分之一的量），为的是延缓奥希替尼的耐药。因为是个例，无普遍性，亦无推广价值。 那么奥希替尼耐药后，还有什么办法吗？ 先来科普一下其耐药的机制。 肿瘤细胞有数不清的通讯网络，我们发现的只是冰山之一角。现在我们只是针对某一个发病的环节进行堵截（如EGFR），必定逼迫肿瘤细胞改走另一条途径（如T790M），这就是耐药的产生。上帝经常是“关上一扇门，又打开一扇窗”，上帝的仁慈也普施于肿瘤细胞。如果我们同时把窗户和门都堵上，产生耐药的时间会大大延长，但最终肿瘤细胞或许会通过下水道（如HER2），或抽油烟机口(如MET），空调口（如BRAF）和更多不知道的出口逃逸。 我们现在的策略是先堵门（一代或二代TKI），如果失效，再堵窗（奥希替尼），这时只有60%会有效。再失效后，最好做基因检测，看是下水道（HER2），还是抽油烟机口(如MET）、空调口（如BRAF）出了漏洞，然后针对性的再予以用药。其实 这些情况发生的概率很低，更多的是我们想不到的出口。  所以我们强调做二次基因检测，只是多数人不容易取到组织了，只有做血液的检测了。 说了半天，还是没有讲奥希替尼耐药后到底该怎么办。    截止目前（2019.5月），根据二次活检的结果，有以下对策，但是用不了多久，这些方案又会过时，成了祥林嫂口中“阿毛的故事”。 早期联合用药，有可能延缓耐药的产生，很可能是将来靶向用药的趋势。 其实奥希替尼不仅能封堵窗户(T790M,),还具有堵门（EGFR）的功能，所以现在大力推荐尽早直接应用奥希替尼。 在应用奥希替尼的同时，一开始就把抑制HER2\MET\BRAF等的药物都用上，不是更好吗？其实这样碰对的几率很低，即没有研究支持，人体也受不了。因为依赖这些耐药机制的比例只有大约3-5%，大多数还是找不到原因。绝大多数病人在出现奥希替尼耐药后，无计可施。 但联合用药确实是个路子，我国学者在奥希替尼联合贝伐单抗的研究上取得了很好的效果。在西安会上，也有这样的声音。   西安会后没几天，2019年6月1日，全球最权威的肿瘤 会议ASCO在美国举行。  会上传来了多个另人振奋的消息，奥希替尼耐药后有了神奇的治疗药物。 U3-1402 首先是U3-1402，针对EGFR-TKI耐药后，控制率达100%！  该药虽然是靶向HER3的一款ADC（抗体偶联药物），在前期临床前研究中，U3-1402除了对有HER3表达的EGFR靶向耐药模型展现了强大的抑制 能力，疗效可见于各种耐药机制类型。  在 16名患者中，所有患者的肿瘤都有减小，中位减小比例为29%（ 缩小范围3%-80%），DCR（疾病控制率）达到100%！ 关键是，U3-14-2对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活（包括 C797S、 HER2、CDK4）都有疗效！这真是不得了。  并且，U3-1402的安全性良好，副作用少，只有1例因AE而停药。 从数据来看，该药治疗EGFR靶向耐药的潜力很大，有望成为EGFR-TKI各种耐药机制的治疗新突破。 JNJ-372 除了U3-1402，另一位明显药物JNJ-372闪亮登场，C797S、20ins MET均有效！对EGFR各突变亚型都见效，后线有效率30%！ 新药JNJ-372为EGFR及 cMET双抗。1期研究纳入了108例经治的EGFR突变（包括敏感突变、20ins及其他罕见突变）晚期NSCLC患者，接受JNJ-372治疗。 结果 晃眼，ORR达到了30%之高，并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变，MET扩增，既往对奥希替尼耐药。 EGFR基因中的18、19、21突变，应用TKI有效，但是20插入突变，则无效。JNJ-372的出现，为攻克难治性20插入突变带来了希望。 对EGFR20ins患者进行亚组分析，JNJ-372的DCR 居然达到100%！ORR为30%。并且，在这些人群中有2例是对波奇替尼耐药的患者，用JNJ-372治疗达到了部分缓解PR 及疾病控制SD。 总的来说，JNJ-372在不同的EGFR 突变亚型都展现了疗效，包括目前临床急需解决的 C797S突变、MET及20ins，并且耐受性良好（ ≥3级AE发生率只有9%）。 推测： U3-1402和JNJ-372，一定有我们目前不知道的作用机制，如果EGFR和ALK,ROS1阴性的肺癌患者，既然没有靶向药物可能，也没有机会放化疗的情况下，是不是可以试用呢？ 上述两药，毕竟还在临床试验中，目前是可望不可及。这次ASCO提出的下面的联合方案，还是有现成的药物可用的。 一：奥希替尼联合耐昔妥珠单抗挽救各代TKI耐药 奥希替尼耐药后，C797S单突变对1代TKI及阿法替尼的治疗敏感，而L718V/Q突变则对阿法替尼的敏感性较好（1代TKI疗效中等）。但是，对于T790M突变存在的耐药患者，尚无TKI单药可起效。 本次研究者用相关逆转耐药机制的方案，奥希替尼联合EGFR单抗耐昔妥珠单抗（Necitumumab）的治疗结果。 1期研究共纳入了55例TKI耐药后的EGFR突变患者，用奥希替尼+耐昔妥珠单抗治疗。结果，该方案治疗3代TKI进展的总 ORR为13%，其中 T790M/C797S共突变患者的ORR为50%。 在ASCO摘要中，对于1/2代TKI耐药患者，该方案的ORR为29%。 二：奥希替尼联合沃利替尼治疗耐药后MET扩增 EGFR-TKI耐药后出现MET扩增的患者可占到5-10%（1/2代TKI耐药后）或15-25%（3代TKI耐药后）。 TATTON结果表明，奥希替尼联合MET抑制剂沃利替尼治疗1/2代TKI耐药后，T790M 阴性MET阳性的ORR为52%。对于3代TKI耐药后MET阳性的 ORR为25%。联合治疗的疗效满意，是否其他MET抑制剂+ EGFR靶药也能达到如此效果？有待进一步研究。 新联合方案不仅有效，而且药物也可及，有望作为TKI耐药后目前即可运用起来的好方法。 总结 奥希替尼耐药后，我们期待U3-1402 ，JNJ-372早日来到我们的药房，而价格能够被接受。 当前，应用奥希替尼联合沃利替尼，和奥希替尼联合耐昔妥珠单抗是可靠的选择 个人认为，如果之前没有应用过阿法替尼，再回过头来应用阿法替尼，有部分病人也是有效的，毕竟阿法替尼也是个多靶点的药物，和奥希替尼有许多 不一样的作用点。 另外，奥希替尼加量，对有的病人来讲，也是有效的，虽然指南中并没有提这点。每个人的酒 量还不一样呢，为什么药物剂量就得那么统一？ 山东大学齐鲁医院 王光强 2019.6.17 . 齐鲁呼吸王光强 |
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