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欧路雨 何为民 审校 王钰娇 审校 四川大学华西医院眼科，成都 610041 通信作者：何为民，Email：hewm888@hotmail.com 引用本文 欧路雨, 何为民, 王钰娇. 甲状腺相关眼病严重度分级和分期现状及存在的问题[J]. 中华实验眼科杂志, 2022, 40(11):1114-1118. DOI: 10.3760/cma.j.cn115989-20190526-00233.   【摘要】甲状腺相关眼病(TAO)是成人常见的眼眶疾病，可导致一系列眼部症状及体征，严重影响患者的视觉健康和生活质量。准确把握疾病病程进展、客观评价其严重程度和活动性对制定合理的治疗方案及改善患者的预后至关重要。TAO的分级分期方法在不断改进，在对眼病的主观症状和体征的描述性评价中，国际上先后提出甲状腺相关眼征分级(NOSPECS)、临床活动度评分(CAS)、VISA及EUGOGO四大分级分期系统，各系统之间既有相同之处，也有各自的侧重点。而近年来，随着科技的飞速发展，影像技术及实验室检查等客观评价方法对TAO的分级分期起到了不可忽视的作用。其中，眼眶CT和MRI的应用使得对疾病的定量分析取得重大突破。TAO分级分期方法的不断总结，为TAO病情判断、治疗方案选择和疗效预测提供参考和指导。 【关键词】甲状腺相关眼病；严重度；活动度；影像 DOI:10.3760/cma.j.cn115989-20190526-00233 甲状腺相关眼病(thyroid associated ophthalmopathy，TAO)是一种与甲状腺功能异常密切相关的器官特异性自身免疫性疾病，发病率居成人眼眶病的首位。TAO是Graves病常见的重要甲状腺外表现，通常发生在甲状腺功能亢进者，但有时可能发生在甲状腺功能正常或甲状腺功能减退者。TAO发病机制目前尚未明确，受多种因素影响，炎性细胞浸润、糖胺聚糖的沉积、脂肪组织增生变性、眼眶结缔组织及眼外肌水肿是其主要病理特征。临床评估TAO的严重程度和活动性主要基于一系列症状和体征：眶周软组织充血水肿、眼部刺激症状、眼球突出、眼球运动障碍、复视、暴露性角膜炎以及视神经病变。目前没有单一的临床检测来评估TAO，其严重度分级和活动性分期一直是临床的难点。国际上对于TAO的分级分期付诸许多努力，本文对评估TAO患者疾病严重度及活动性的系统及方法进行全面而简明的概述，以期为探索更趋于客观真实的TAO评估标准提供一些新的思路。 1.1 NOSPECS系统 较早期国际上通用的TAO疾病严重度分级方法是1969年由Werner提出，并于1977年修订过的NOSPECS系统[1-2]。该系统基于眼眶各组织受到影响将眼征分为6级：0级(N)为无明显症状和体征；1级(O)为仅有体征(上睑退缩、眼睑迟落、突眼时的凝视等)；2级(S)为有软组织受累症状和体征(眼睑肿胀、结膜水肿、充血、异物感、畏光、流泪、眼痛等)；3级(P)为眼球突出；4级(E)为眼外肌受累；5级(C)为角膜受累；6级(S)为视力丧失(视神经受累)。基于组织受影响的程度2~6级又细分为无(0)、轻度(a)、中度(b)和重度(c)。NOSPECS系统主要依据眼眶组织受累程度，从解剖学角度提供了TAO病情分级的方法，但并未提供眼病炎症进展程度的评估[3]。该系统无法全面囊括TAO的疾病特征，难于精确判断疾病进程，而过去的治疗指征主要基于症状的严重程度。尽管该系统不够完美，但自其提出后被广泛应用，长久以来为TAO的临床诊治以及科学研究提供了重要参考价值[4]。 1.2 CAS评分 基于急性炎症的典型症状(眼红、眼痛、肿胀、眼突、运动障碍等)，1989年Mourits提出甲状腺相关眼病临床活动度评分(clinical activity score，CAS)[5]，并在1997年进行修订[6]。这一临床分类方法便于区分疾病的活动期和静止期。CAS评分共包含10项条目：(1)自发性眼球后疼痛；(2)凝视或眼球活动时疼痛；(3)眼睑肿胀；(4)眼睑充血；(5)球结膜充血；(6)球结膜水肿；(7)泪阜肿胀；随访(1~3个月)后评估的患者在包括8~10项的10分中评分：(8)眼球突出度增加>2 mm；(9)单眼任何方向眼球运动幅度下降>8°；(10)视敏度下降1行及以上。以上10项每项记1分，评分<3分为静止期，≥3分为活动期，评分越高，表明活动性越强。初次评分只对1~7项进行评分。CAS评分比较全面，10项指标分别间接地反映各眼眶组织的病理状态，并能预测激素治疗或放射治疗的疗效[3,7]。但其主观条目的比例较大，有时与眼病病理状态并不一致，没有明确的研究表明CAS评分值与眼部严重并发症(如复视、压迫性视神经病变)存在相关性。Kim等[8]的研究结果指出CAS可能不反映眼肌的炎症活动，特别是在NOSPECS分级较低的轻－中度TAO和眼球突出值较低的情况下。 1.3 VISA系统 随着医疗水平的提高以及不断的经验总结，亟需更为完备的TAO疾病严重度分级分期系统，实现对TAO疾病严重度以及病程进展程度共同进行评估。以NOSPECS与CAS评分为基石，相继有新的分级分期系统面世。Dolman和Rootman于2006年提出的VISA系统[9]，是根据眼病的症状和体征评估4个严重性参数：视力(V)、炎症/充血(I)、斜视/运动受限(S)、外观/暴露(A)以判定疾病严重度及活动性，对每项参数的严重度及活动性进行独立评估。严重度等级评分最高为20分，是每个相关参数独立评分的总和：视力为1分；炎症/充血为10分；斜视/运动受限为6分(复视和运动受限各3分)；外观/暴露为3分[10-11]。VISA系统在北美应用较为广泛，其实现了对TAO严重度及活动性的双重评估，并对后续的治疗与管理具有实际指导意义。 1.4 EUGOGO系统 欧洲Graves眼病专家组根据眼病活动度和严重程度参数，制定了TAO患者的评估方案，并于2008年发表共识声明，即EUGOGO系统[12]，于2016年依据最新的循证医学证据更新了管理指南[13]。EUGOGO系统由2个部分组成，即疾病严重度与临床活动度的评估。TAO疾病严重程度分为轻度、中到重度以及极重度(威胁视力)3个等级。轻度为对日常生活影响轻微，无接受免疫抑制或手术治疗的指征，具有以下1项或多项体征：轻度眼睑退缩<2 mm，轻度软组织受损，眼球突出度超过相同族群或性别正常值<3 mm，无复视或间歇性复视，润滑型眼药水治疗有效的角膜暴露。中、重度为影响日常生活，达到接受免疫抑制或手术治疗指征，但尚未威胁视力，具有以下2项或多项体征：眼睑退缩≥2 mm，中度或重度软组织受损，眼球突出度超过相同族群或性别正常值≥3 mm，间歇或持续性复视。极重度为威胁视力，压迫性视神经病变和/或角膜溃疡。临床活动度按CAS评分进行评估[10,14-15]。EUGOGO系统率先在欧洲普及，并逐步得到全球的认可。与VISA系统一样，EUGOGO系统不仅提供了诊断分类，还提供了针对指导患者管理具有实际意义的评估方法，与NOSPECS系统及CAS评分相比具有显著优势。 上述4个分级系统都依赖于主观症状，对球后组织充血、炎症改变的识别不够灵敏，需辅助其他客观检查。 2.1 眼眶CT CT对眼眶结构及眶内软组织具有较高分辨率，在TAO患者检查中应用广泛。随着CT检查技术的飞速发展，尤其是三维成像技术的进步，使得眼眶脂肪、肌肉等的测量更为精确，并可进行定量分析。早期的眼眶CT定量分析主要用于测量眼球突出度、眼外肌的厚度或长径/短径等[16]。随后有许多研究者应用眼眶CT测量眼外肌横截面积，并发现眼外肌总横截面积/眼眶横截面积与CAS评分呈正相关，因此眼外肌总横截面积/眼眶横截面积比值可作为一种客观的定量指标，评估TAO的活动性[17-19]。伴随三维成像技术的成熟，Byun等[20]应用眼眶CT定量分析眶内软组织容积与密度，探讨其与TAO患者临床特征的关系，并证实活动期TAO患者的平均眼外肌总体积和泪腺体积明显大于非活动期TAO患者和正常人群，眶内脂肪和泪腺的密度在活动期、非活动期TAO患者以及对照组间存在显著差异。另有研究利用眼眶CT定量分析眼眶容积、眶尖拥挤指数、内侧骨壁弯曲度，这些指标均可灵敏地识别或预测甲状腺功能障碍视神经病变[21-23]。但由于TAO人群、CT机型、测量方法和计算方法等的差异，眼眶CT的量化分析缺乏统一标准和测量工具。迄今为止，CT定量分析眶内组织参数能否作为评判TAO活动性的量化标准尚无定论。 2.2 眼眶MRI 眼眶MRI具有软组织分辨率高及多参数成像等优势，可对眼球突出度、眼外肌和球后脂肪的厚度、信号值以及泪腺等进行定量分析，补充关于TAO疾病活动度的信息，提高眼肌受累检出率，较CAS及NOSPECS更为灵敏、客观[24]。目前有诸多利用眼眶MRI对TAO进行分级分期的研究。眼眶MRI可清晰显示眼外肌，有关眼外肌MRI定量分析的研究最为深入。眼眶MRI可明确眼外肌受累程度，测量眶脂肪、眼外肌厚度及眼外肌横截面积。Xu等[25]的报告指出与非活动期相比，活动期TAO下直肌较厚，眶脂肪较薄，下直肌/脂肪比明显升高。Hou等[26]研究发现，活动期TAO眼外肌T2弛豫时间和眼外肌横截面积显著高于非活动期，且T2弛豫时间与眼外肌横截面积呈正相关性，二者可以更好地反应眼肌的炎症状态，协助TAO活动性分期。T2WI可通过T2值量化眼外肌含水量，MRI短T1反转恢复序列能够抑制脂肪高信号表达。有研究发现，活动期TAO眼外肌在短T1反转恢复序列下T2信号增强，SIR值(眼外肌T2值与同侧颞肌T2值之比)与眼病活动性具有明显相关性[27-29]。Kirsch等[30]通过冠状面的T2加权快速反转恢复序列计算SIR，证实SIR可区分TAO活动与否。通过眼外肌T2值和SIR，可客观量化炎症反应程度，SIR值高于截点值可作为判定TAO处于活动期的定量指标，但不同文献报道的SIR截点值不尽相同。Hu等[31]利用眼眶MRI定量测量泪腺，发现泪腺的SIR值可能也与TAO的分期具有相关性。动态增强MRI(DCE-MRI)主要用于评价组织微循环，其能显示活动期与非活动期TAO眼外肌微循环的变化。Jiang等[32]研究发现，活动期TAO组的DCE-MRI信号强化率(ER)、流出率(WR)高于非活动组，而信号达峰时间(Tpeak)则明显低于非活动期TAO组。利用DCE-MRI还观察到非活动期TAO眼外肌的早期强化系数(EEC)、峰值强化系数(Emax)和清除系数(WC5min)均明显小于活动期[33]。上述参数均可考虑作为TAO活动分期的量化指标。 2.3 眼部超声 眼部超声通过测量TAO患者眼外肌内部反射率(EMR)，客观评价眼外肌回声强度，测量眼肌厚度，有助于明确眼病的诊断及其活动性分期的判断。有研究显示，活动期TAO的超声表现常为低回声，在中－重度患者中尤为显著，而非活动期TAO多表现为高回声或者等回声[34]。彩色多普勒超声通过测量眶内血管流速判定TAO活动度，Pérez-López等[35]和Jamshidian-Tehrani等[36]发现视网膜中央动脉及眼动脉阻力指数在非活动期中－重度TAO患眼中明显升高，这可能是眶外血管结构受压导致的。另有文献指出活动期TAO眼上静脉流速较非活动期降低[37]。上述结果均表明超声检查可以协助TAO活动性分期。然而，在用彩色多普勒超声测量眼部血流的过程中，存在一些影响眼部血液动力学变化的主观因素，例如施加在眼球上的压力、眼球运动、采样体积和角度[38]。 2.4 核素扫描显像 放射性核素扫描显像主要应用于对病灶活动性的评估，目前已有多种用于TAO核素显像的示踪剂，其中以奥曲肽和99m锝－二亚乙基三胺五乙酸(99mTc-diethylene triamine pentaaceticacid，99mTc-DTPA)显像应用最为广泛[39-40]。近年来陆续有研究证明，活动期TAO患者眼眶奥曲肽或99mTc-DTPA摄取率明显高于非活动期，与CAS具有一致性，奥曲肽及99mTc-DTPA眼眶显像解剖定位精确，对TAO活动期的评价可能比CAS更为客观[41-42]。 TAO是自身免疫性疾病，与多种细胞因子密切相关。左国进等[43]发现TAO活动期组血清IL-6和IL-15水平明显高于非活动期组和正常对照组，且与眼病活动性呈正相关性，故认为血清IL-6和IL-15水平可作为TAO活动性分期的评判指标。而另有研究结果显示血清IL-17和IL-23水平与疾病活动度相关，IL-6与疾病活动度无明显相关性[44-45]。Wakelkamp等[46]的研究指出，与非活动期TAO相比，活动期TAO血清促甲状腺激素受体表达明显增高，且与CAS评分具有相关性；球后组织中Th1型细胞因子IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10的mRNA水平也升高。TAO患者血清可溶性细胞间黏附分子1(sICAM-1)和可溶性血管细胞黏附分子1(sVCAM-1)的检测也是研究热点。文献报道，活动期TAO血清sICAM-1和sVCAM-1的水平显著高于非活动期TAO和正常对照组，并随病情严重程度加重而逐渐升高，提示这2个细胞因子可作为TAO分级分期的定量指标[47-48]。而Woo等[49]发现血清Mc4促甲状腺免疫球蛋白生物测定与眼病严重度呈正相关，而与CAS评分无明显相关性。另有研究显示，血清TNF-α、促甲状腺激素受体抗体等与疾病活动度相关。目前已知TAO相关细胞因子种类繁多，其揭示眼病的活动性及严重程度的客观性和精确性有待进一步的深入研究。 TAO的病理生理特征致其具有多变性，客观、准确地判定眼病活动性和严重程度与治疗方案的选择以及预后判断密切相关。国际上对TAO分级分期的评价标准主要依据患者症状和体征制定；随着分级分期系统的逐步完善，其在实现对病情判断的同时，可有预见性地评估TAO进展、指导疾病治疗及后续管理，并在一定程度上预测疗效；另一方面，上述评价系统各项条目繁多，在临床实践操作中易受主观因素的影响，缺乏有效的客观量化指标。影像学检查是TAO诊断及评估疾病严重度和活动性的重要方法，实验室检查也有一定的参考价值，联合影像学及实验室检测可显著提高评价系统对TAO全面评估的准确性，在TAO的诊疗和预后判断中具有重要指导意义。现有大量关于TAO影像学特征的研究较为分散，尚未提出统一的量化指标。在攻克TAO这道难题上，需要更深入的探索。 利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献（略）  |
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