全文由于文章过长，分为上下两个部分，本篇第二部分。第一部分请看：Nature子刊 | 神经义肢技术：从感觉运动到认知障碍(上)
正常认知功能的神经振荡：认知功能与特定频率范围内的神经振荡有关，这些频率范围影响到更高阶的新皮层区域，称为联合皮层，以及其他边缘或皮层下结构，如海马体，特别是在θ (4 - 12Hz)和γ (~ 40Hz)范围。据认为，低频(尤其是θ)的远程相位同步允许偏远地区相互通信。因此，了解这些相互作用，它们在认知障碍中是如何受到影响的，以及如何使用神经调节来恢复它们，对于未来治疗的发展至关重要。在这里，我们将重点关注情景记忆(如图3)背后的电路，这是一种长期记忆，是对过去事件的学习和回忆的基础。情景记忆包括海马体和其他皮层区域之间的双向相互作用，包括前额叶皮层(PFC)。这些相互作用部分是由内嗅皮层(EC)介导的。PFC
(dlPFC)的背外侧部分被认为主要与工作记忆有关，或在被其他认知过程使用之前短时间内保持信息。内侧PFC (mPFC)参与记忆巩固，并在情景记忆检索过程中提供上下文信息。最近关于NHPs的证据表明，海马体和PFC中的α和β等其他振荡也参与了联想学习。
阿尔茨海默症（AD）和记忆障碍中网络连接和神经振荡的改变：大量证据证实了当记忆回路的一部分被破坏时，就会出现记忆障碍。这表明，神经退行性疾病、创伤性失忆和其他形式的记忆障碍中大规模情景记忆网络节点之间的结构和功能断开。这种结构和功能的脱节导致了神经振荡的改变，并影响了认知过程。这种θ和γ节律及其CFC的改变已在AD和颞叶癫痫中观察到。长期以来对AD患者的脑电图研究显示，他们的低频δ和θ节律增加，而较快的α和β节律减少。一些研究还报告了γ振荡的减少或增加，在AD或MCI受试者的工作记忆任务中，θ调制的改变，以及θ-γ
CFC的减少或增加。在AD的动物模型中，θ和γ节律的变化以及它们的CFC也得到了彻底的研究。在这些模型中，个体θ和γ节律的结果不太确定，或与患者的观察结果不一致，但在AD的几个转基因小鼠模型中一致观察到θ-γ CFC的降低。考虑到CFC在非病理生理学习和记忆过程中的作用，这一结果是相当令人信服的。
观察到神经振荡在认知过程中起着关键作用，并在包括AD在内的一系列记忆障碍中被中断。本文提出了一个诱人的假设，即恢复这些振荡及其耦合可能挽救相关症状。反过来，这些振荡的慢性恢复可能触发神经可塑性机制，减缓神经退行性过程的进展，甚至导致长期的改善。大量的研究旨在改善长期植入DBS电极的AD患者的认知和记忆，或在切除术前接受急性颅内监测的癫痫患者的认知和记忆(表1)。
AD中NBM的DBS：NBM是第一个被研究作为AD潜在对症治疗的DBS目标。这种结构在PDD、AD和DLB中被靶向刺激，以增加乙酰胆碱的释放，从而改善一些患者的神经精神结局。1985年的一项原始病例研究显示，同侧颞叶和顶叶的葡萄糖代谢活动增加，但对认知或记忆没有影响。最近，NBM的双侧DBS在6例轻度至中度AD患者中有4例在手术后12个月使认知功能稳定或改善。在一项后续研究中，同样的程序应用于两名处于疾病早期阶段的患者。在这两组患者中，整体认知功能在DBS的第一年得到改善或稳定，并在第二年恢复到基线或下降，而记忆功能在这两年中保持稳定。这些结果激励了未来的工作和可能的改进，以调节AD中的胆碱能脑神经网络。
AD和癫痫患者穹窿的DBS：穹窿是一束纤维，包括海马体的主要输出束和一些来自基底前脑等区域的传入纤维。因为它的完整性对情景记忆至关重要，它似乎是调节记忆功能的选择目标。2008年，研究人员意外地发现，穹窿DBS唤起了一位因肥胖而接受下丘脑DBS治疗的患者生动的记忆。这促使他们对6例轻度AD患者进行穹窿DBS的I期安全性和可行性研究。DBS连续进行，刺激幅度低于唤起生动记忆的刺激幅度。正电子发射断层扫描(PET)显示，在刺激1个月和1年后，葡萄糖代谢都有所增加，特别是在颞叶和顶叶皮层。一些患者在术后6个月和/或12个月表现出稳定或改善的认知或记忆功能，但不同受试者的结果并不一致，并且因评估类型而异。后来，另一独立研究小组在一名轻度AD患者中报告了类似的结果。在随后的一份报告中，作者调查了同一6名患者在刺激1年后海马、乳头体和穹窿的体积变化。与通常在AD患者中看到的预期海马萎缩不同，在两名患者中观察到双侧海马体积增加，包括一年后表现出改善认知能力的患者。相比之下，在AD神经成像计划数据库中25个匹配的受试者中，从未观察到双侧海马体积增加。在一项随访的双盲II期临床试验中，DBS应用于42例轻度AD的患者的双侧穹窿。一半患者在植入后立即接受DBS，而另一半患者仅在1年的假刺激(即刺激器关闭)后接受DBS。刺激组6个月后，穹窿DBS显著提高了脑葡萄糖代谢，但对认知功能无统计学意义。事后分析表明，老年患者(65岁)的认知获益趋势不显著，这可能是由于年轻患者通常受到更恶性的疾病形式的影响。
表1.颅内神经调节研究对改善PD、AD和癫痫患者的认知或记忆的结果。
然而，一些动物研究已经调查了穹窿DBS的其他频率和模式，特别是θ和θ-burst刺激。θ -burst刺激由高频脉冲(通常为100 - 500Hz的4-20个脉冲)组成，嵌套在θ范围(4 - 8Hz)的低频包络内。它在体外诱导海马体的长期增强作用(LTP)是最佳的，并且在健忘症大鼠药理学模型和创伤性脑损伤大鼠模型中优于常规高频刺激(130 Hz)和低频θ刺激。基于这些结果，一项临床研究在四名癫痫患者中测试了穹窿的θ-burst DBS对记忆的即时影响。他们在所有四名患者的视觉空间记忆任务中都显示了即时和可逆的改善，但在与言语记忆或命名相关的其他任务中结果不一致。
癫痫患者内鼻区及其他边缘结构的DBS：由于海马体在学习和记忆方面的主要作用，它似乎是增强记忆的一个明显的神经调节目标。然而，在1985年的报告中，对海马体的直接电刺激被证明会损害记忆过程，在放电后使用高于阈值的振幅诱发癫痫样反应。最近，当刺激振幅低于放电后阈值时，也显示了类似的损伤。而不是海马体本身，它的传入EC也可以被刺激。在对7名癫痫患者进行的一项关键研究表明，在空间记忆编码过程中，EC的DBS在组水平上改善了随后的检索。同样的刺激应用于海马体没有显示出任何显著的效果。然而，在试图复制这些结果时，发现在空间记忆和言语记忆编码过程中，EC或海马体的DBS实际上扰乱了随后的检索，这可能是由于两项研究中DBS的确切位置不同。在后续工作中，已知能最佳诱导海马LTP的θ-burst微刺激在记忆编码期间通过薄微电极传递到右侧EC，从而提高了面部识别任务的性能。同一组还在22名癫痫患者中比较了刺激内嗅区灰质和白质的效果，这些效果的偏侧化，以及电极尺寸的影响(大电极和微电极)。这些结果让他们确定了右内嗅白质(所谓的角束)是改善记忆编码的最佳刺激部位。相比之下，电极的大小并不是记忆性能的重要预测因素。
癫痫患者新皮质区的直接刺激：与边缘结构的DBS并行，新皮层刺激对记忆性能的影响也已被研究。在1963年就出现了关于颞叶刺激可以唤起过去记忆的视觉和听觉体验的最早报告。研究人员在22名癫痫患者中研究了电刺激四种结构(海马体、海马旁新皮层、PFC和颞皮层)的效果。在言语记忆任务的编码阶段，使用深度电极和硬膜下ECoG网格进行刺激。研究发现，只有刺激外侧颞皮层才能增强随后的检索能力，这在小组水平和四名测试参与者中的两名身上都能观察到。在电生理学上，单词呈现在几个区域诱导了高伽玛活动(62-118 Hz)。刺激导致外侧颞皮层的这种诱导活动增加，这与记忆增强有关，但大脑其他区域的活动减少。因此，高γ活性可以作为预测增产效果的可靠生物标志物。此外，通过机器学习算法，根据刺激周期之前的神经活动来区分好编码和坏编码的试验表明，在糟糕的编码试验中提供的刺激提高了记忆表现，而在良好的编码试验中提供的刺激则降低了记忆表现。这种对编码状态的依赖被认为解释了在患者和试验中观察到的刺激效果的可变性。
记忆的闭环和多部位神经调节方法：到目前为止，所描述的所有结果都采用了连续或在记忆编码期间应用的开环刺激来改善后续的检索。这样的方案没有考虑到植入大脑区域的持续活动，这种活动不仅受到刺激的影响，还受到神经活动内在变化的影响。为了减轻这种限制，刺激的模式和参数可以根据当前的神经状态实时调整，这种策略被称为闭环刺激。研究人员在发现刺激效果取决于持续的神经状态后，证明了一种闭环方法。使用多变量分类器能够对编码良好或不良的试验进行分类，他们仅在检测到编码不良的试验时才对外侧颞皮质进行刺激。与开环刺激相比，该方案以更一致的方式改进了检索。为了进一步完善这些技术，神经刺激还可以应用于多个位点，对应于分布式记忆网络的不同节点，具有适当的相位关系来模拟生理过程。
需要新的神经刺激策略：考虑到情景记忆依赖于大脑区域的分布式网络，这些区域通过相位同步机制和相位幅度CFC的远程连接相互作用，我们假设用于增强或恢复记忆的生理刺激范式应该包括以下关键特征：
空间特异性：刺激应该针对不同的区域(海马体、EC、PFC等)。
频谱特异性：每个区域都应该用特定的频率或一组叠加的频率来刺激(例如，θ用于促进远距离相互作用，γ用于局部信息处理)。
时间特异性：这方面可以分为两个不同的时间尺度。在很长的时间尺度上(几百毫秒到秒的数量级)，大脑激活的模式应该取决于正在执行的任务(如编码或检索)，并可能取决于该任务的阶段。在短时间尺度(几十毫秒)内，每个区域内的每个刺激脉冲的相位应仔细调整，使不同区域的刺激具有适当的相位关系(同相、异相等)。
图4.记忆障碍的大规模双向神经假体。未来用于记忆恢复的神经假体系统可能受益于针对大规模大脑网络的分布式多电极植入物，结合深度电极、ECoG网格和潜在的新型电极技术，用于组合记录和刺激。由这些植入物测量的场势将通过高通道计数记录系统发送到计算设备。这些计算设备将实时提取这些原始神经信号的特定频谱特征，例如海马结构中θ和γ振荡的瞬时功率、相位和相位幅值耦合。然后，这些特征将被用作闭环算法中的控制信号，该算法提供空间、时间和频谱模式的神经刺激协议，以增强成功记忆过程(编码或检索)的神经特征。接下来，这些复杂的刺激模式将通过高通道数神经刺激器应用于分布式神经植入物。神经刺激最终会通过依赖于局部纤维几何形状的机制影响神经元活动，这可以通过神经刺激的计算模型来解释或理论上预测。
这些不同的特征需要一个技术框架，用于大规模情景记忆网络的空间、时间和光谱模式的神经调节，以改善记忆编码和检索(如图4)，这主要取决于两个关键因素：
新型电极技术：用于癫痫患者的深度宏观电极和ECoG网格都可以追溯到20世纪中期。尽管经过临床验证，这些采用的神经技术存在一些障碍，即相对较少的通道和大的记录/刺激量，这可能限制了精细操作认知和记忆功能所需的空间选择性。因此，认知神经义肢可能受益于更精细的电极技术，这种技术可以在多个空间尺度上针对大规模大脑网络的深层和皮层结构。然而，超小的截面积和刚度可能会导致电极因血液流动而漂移，导致电极频繁断裂。与传统电极一样，硅探针也显示炎症反应和组织瘢痕，随着时间的推移，信号质量会恶化，但记录长达3个月是可行的。另外，神经像素探针目前不适用于神经刺激。尽管目前存在这些挑战，但它们代表了针对大规模大脑网络的下一代神经义肢的一个有吸引力的选择。
NHPs在认知神经义肢研究中的应用：为了将认知神经义肢技术转化为临床实践，并考虑到对新型医疗设备发展的监管限制，我们认为需要大型动物模型。由于它们在解剖学、功能连接和默认模式网络拓扑结构上与人类大脑相似，NHPs似乎是研究大规模网络动态和开发最终应该用于人类的侵入性神经调节策略的最佳物种。与人类一样，NHPs也会出现与正常衰老相关的任务特异性认知障碍，特别是在视觉空间或空间工作记忆领域，这些领域单独依赖于PFC或与海马-时间结构相互作用。直到最近，研究还未能在大多数NHPs物种中发现AD的其他迹象，如tau病理、神经纤维缠结或行为症状。然而，这些AD的NHPs模型都没有在行为水平上得到验证，这对于测试认知神经义肢的有效性至关重要。
记忆过程背景下神经刺激的计算模型：计算建模已被广泛用于更好地理解电神经刺激的效果，从PD的DBS，到PNS, SCS，人工耳蜗植入和视网膜义肢。然而，在记忆的背景下，即使是最先进的计算模型，在整合海马振荡、记忆过程以及大规模大脑网络中电刺激对局部电路和远处连接区域的影响方面的能力也很有限。因此，从神经工程的角度来看，迫切需要开发新的生物现实计算模型，指导电极设计、放置和刺激方案，以提高记忆神经义肢的功效。
θ-γ神经振荡和记忆过程的计算模型：神经振荡，如θ, γ和它们的CFC已经在不同的分辨率水平上建模，从抽象的神经块到更现实的基于生物物理的电导模型。由兴奋性神经元和抑制性神经元两个相互连接的群体组成的神经团，在以θ频率提供的外部输入存在时，可以产生γ振荡，从而导致测试的γ振荡。将这些振荡与内存进程联系起来是一个主要挑战，这将为研究神经紊乱(如AD)的神经振荡和记忆过程是如何改变提供了必要的杠杆。
细胞外神经电刺激的计算模型：大多数电刺激模型都集中在DBS在运动障碍(如PD)中的潜在机制。然而，细胞外电刺激的影响要复杂得多。一些研究发现，神经隔室的激活程度取决于沿膜的电势的二阶空间导数。随后的研究更详细地调查了组织性质、兴奋阈值和动作电位传播的影响。然而，以生物学现实的方式整合更广泛的大脑区域的模型仍然缺乏。最近，一种用于创建脊髓个性化计算模型的神经成像和计算管道被开发出来，以预测脊髓刺激方案对腰骶段传入纤维募集的影响，这指导了新的电极阵列的设计和在手术过程中的准确放置。可以设想：将神经成像和计算建模相结合的类似方法可以用于创建海马结构的个性化模型，并预测在该结构中不同位置、不同刺激参数和控制协议的电刺激的效果。
自大约半个世纪前的第一个原型以来，感觉运动神经义肢一直在稳步发展，与神经生理学和工程科学的进步同步。虽然其中一些技术已经被临床接受，但其他技术仍处在通过临床和监管验证的障碍点中。神经调节和神经修复技术也因其在治疗认知障碍方面的潜力而受到科学界的广泛关注。最近的探索性研究为这种神经义肢系统的未来发展开辟了令人振奋的途径，这些神经义肢系统可以影响大规模大脑网络中的神经振荡，缓解相关缺陷并潜在地触发神经可塑性。我们相信，这些努力将需要制定新的神经植入物和神经刺激方案，使用适当的临床前模型来测试它们，并将通过来自神经成像数据的计算方法来改进。
来源：
https://www./articles/s42003-022-04390-w
