|
在临床治疗过程中，有很多药物会影响患者机体内对钙的吸收、利用或排泄，导致药源性的骨质疏松，甚至导致骨折。现将可能导致人体内钙减少的药物及机制进行汇总，希望临床在使用这些药物的过程中注意监测患者体内的钙。长期大量使用糖皮质激素可出现骨质疏松，引起腰背疼痛，压缩性骨折、鱼骨样及畸形。糖皮质激素使用数周后开始出现骨量流失，连续使用一年后流失率可达 5%~15%，骨质疏松的发生率高达 30%~50%，8%~18% 的患者容易引起自发性骨折 [1]。1、糖皮质激素抑制成骨细胞的复制和功能，激活破骨细胞的功能，导致骨形成减少。2、抑制胰岛素样生长因子 1，减少成骨细胞中骨保护素及骨保护素配体浓度，从而促进破骨细胞分化，加速破骨细胞的凋亡。3、减少内源性垂体促性腺激素的分泌，引起雌激素及睾酮激素水平降低并且促进骨质吸收，从而降低骨量丢失。5、促进蛋白质分解代谢，减少骨中胶原的合成，促进胶原和骨基质的分解，使骨盐不易沉着，骨质形成发生障碍。美国食品药品管理局（FDA）在 2010 年 5 月 25 日发布警告 [3] 称，基于 7 项流行病学研究进行的审查结果，质子泵抑制剂（PPIs）可能会增加髋骨、腕骨及脊柱骨折的风险。所观察到的风险大多数存在于 50 岁以上的患者以及 PPIs 服用剂量较高或用药史超过 1 年的患者。一项 Meta 分析 [4] 共纳入 9 篇文献，包括 1236 例研究对象。结果显示：质子泵抑制剂组腰椎 L1~4、股骨颈、股骨近端和髋关节总体骨密度均低于对照组，差异均具有显著性意义。PPI 可降低胃酸分泌，升高胃内 pH 值，从而导致钙离子、镁离子及维生素的吸收减少。高剂量且长期服用 PPI，对钙离子的吸收影响更明显。而镁离子吸收减少导致的低镁血症也会会减少骨钙素、甲状旁腺素、一氧化氮的释放，从而间接或直接影响了骨代谢，抑制成骨细胞生长，同时激活破骨细胞活性，对骨吸收形成促进作用，最终降低骨密度 [5]。维生素 Ｋ 可抑制成骨细胞的凋亡，直接抑制破骨细胞活性及其细胞诱导。维生素 K 拮抗剂华法林则可通过阻断 γ-羧基谷氨酸的形成而拮抗维生素 Ｋ，使骨钙素的羧化受抑制，减少骨钙沉积，从而干扰骨代谢，导致骨质疏松症或骨折，长期服用风险更大 [6, 7]。普通肝素可降低维生素 D 的活性，增加骨胶原溶解，使甲状旁腺分泌甲状旁腺激素相关蛋白增多，最终致甲状腺功能亢进而引发骨质疏松，引起的骨质疏松常发生在脊柱和肋骨 [8]。苯巴比妥和苯妥英钠为肝药酶诱导剂，可加速维生素 D 的代谢，促进维生素 D 的降解，减少钙离子的吸收，降低机体对甲状旁腺素的反应，导致维生素 K 与降钙素缺乏，引起骨质疏松症 [9]。根据 2006 年发表于新英格兰杂志的一项大样本临床研究报道，罗格列酮在降低 2 型糖尿病患者血糖的同时，还有增加骨质疏松骨折发生率的风险 [10]。此外，在另一项研究中也发现，吡格列酮也会增加患者骨丢失，使腰椎及股骨颈骨密度分别降低 1.1% 和 1.4% [11]。分析其机制可能由于该类药物可抑制骨髓间充质干细胞（BMSCs）向成骨细胞分化，还可影响芳香酶系统，减少雌激素合成，增加骨吸收，激动核转录因子过氧化物酶体增殖体激活受体等，从而造成骨丢失，降低骨密度和骨质量，最终导致骨质疏松 [12, 13]。胆固醇可产生雌激素，因此他汀类药物在降低胆固醇的同时可导致雌激素减少，使破骨细胞的骨吸收大于成骨细胞的骨形成，从而导致骨质疏松；当他汀类剂量超过 20 mg 时骨质疏松的风险开始上升 [14]。雌激素可促进破骨细胞凋亡，抑制骨吸收并促进成骨细胞分化 [15]。应用芳香化酶抑制剂能够降低雌激素水平，从而加速患者的骨丢失，增加骨折风险 [16]。FDA 于 2010 年 10 月 13 日提出警告：双磷酸盐类骨质疏松症药物服用超过五年以上可能增加转子下及骨干股骨骨折风险。此类药物包括包括唑来膦酸钠、帕米磷酸二钠、利塞膦酸钠、依班膦酸钠、阿仑膦酸钠等 [17]。地舒单抗（Prolia）是一种人源性单克隆抗体，为作用机制独特的骨吸收抑制剂，可抑制破骨细胞活化并增加脊柱、髋骨、桡骨骨密度，降低骨折风险，但也可增加少数患者的股骨骨折风险。英国药监机构（MHRA）2017 年 6 月 21 日警示地舒单抗与下颌骨坏死及外耳道骨坏死风险有关，会导致由于骨吸收暂时增加而引起的多发性脊椎骨折，也会导致低钙血症，且随着肾功能损害程度的增加而增加 [18]。2022 年 11 月 22 日美国 FDA 调查发现，接受 Prolia 治疗的透析患者出现严重的低钙血症，大大增加患者的住院和死亡风险 [19]。此外，抗结核药、强效利尿剂、环孢素 A、锂制剂、蛋白酶抑制剂、含铝抗酸剂、促性腺激素释放激素类药物等，也会引起骨质疏松，增加骨折风险。因此，在患者长期使用以上药物，应注意监测尿钙、血 1, 25-(OH)2D3、矿物质水平、骨密度等指标，并嘱患者服用钙剂、维生素 D 等药物，以防骨质疏松的发生。[1] 孟昭群. 警惕这些药物导致骨质疏松 [J]. 家庭医学,2019(01):24-25.[2] 王泽昊,孙东倩,李天佐,夏光涛,唐勇.糖皮质激素性骨质疏松症发病机制的研究进展[J].世界临床药物,2022,43(01):5-10.DOI:10.13683/j.wph.2022.01.002.[3] https://www./drugs/postmarket-drug-safety-information-patients-and-providers/fda-drug-safety-communication-possible-increased-risk-fractures-hip-wrist-and-spine-use-proton-pump.[4] 陈嘉韵, 李安安, 吕朝晖, 伍紫炫, 蔡旻捷, 黄栩研. 长期服用质子泵抑制剂对骨密度和骨代谢影响的 Meta 分析 [J]. 中国组织工程研究,2021,25(17):2775-2780.[5] 王鹏,戴倩倩,陈海啸.质子泵抑制剂与骨折风险相关性及其机制的研究进展[J].实用药物与临床,2021,24(06):569-571.DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.202106020.[6] Tufano A, et al. Oral anticoagulant drugs and the risk of osteoporosis: new anticoagulants better than old? Semin Thromb Hemost. 2015 Jun;41(4):382-8. [7] Sugiyama T, et al. Warfarin-induced impairment of cortical bone material quality and compensatory adaptation of cortical bone structure to mechanical stimuli. J Endocrinol. 2007 Jul;194(1):213-22. [8] 晁爱军.普通肝素和低分子肝素对骨代谢的影响[J].中国骨质疏松杂志,2010,16(06):466-468+430.[9] 鄢欢,张觅,邓昂.抗癫痫药对成人骨代谢的影响及药学监护[J].临床药物治疗杂志,2017,15(03):70-74.[10] Kahn SE, et al; ADOPT Study Group. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med. 2006 Dec 7;355(23):2427-43. [11] Glintborg D, et al. Association of pioglitazone treatment with decreased bone mineral density in obese premenopausal patients with polycystic ovary syndrome: a randomized, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2008 May;93(5):1696-701. [12] 屈晶晶,吴国亭.噻唑烷二酮类药物影响骨代谢的研究进展[J].同济大学学报(医学版),2010,31(06):119-121.[13] 盛辉,李文君,盛春君,秦岭,王洪复,曲伸,吴国亭.噻唑烷二酮类降糖药物与骨质疏松症[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2011,4(02):113-115.[14] 刘晓荻, 薛惠文. 降胆固醇药物容易导致骨质疏松 [J]. 基础医学与临床,2020,40(08):1075.[15] Chien AJ, Goss PE. Aromatase inhibitors and bone health in women with breast cancer. J Clin Oncol. 2006 Nov 20;24(33):5305-12. [16] Oz OK, et al. Bone phenotype of the aromatase deficient mouse. J Steroid Biochem Mol Biol. 2001 Dec;79(1-5):49-59. [17] https://www./drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-safety-update-osteoporosis-drugs-bisphosphonates-and-atypical.[18] https://www./drug-safety-update/denosumab-prolia-xgeva-reports-of-osteonecrosis-of-the-external-auditory-canal.[19] https://www./drugs/drug-safety-and-availability/fda-investigating-risk-severe-hypocalcemia-patients-dialysis-receiving-osteoporosis-medicine-prolia.
|
