WHO4th ed 滤泡性甲状腺癌

【翻译】山东乳山市人民医院 张福志

滤泡性甲状腺癌

定义:

滤泡性甲状腺癌（Follicular thyroid carcinoma，FTC）是由滤泡细胞引起的甲状腺恶性肿瘤，其中不存在乳头状甲状腺癌（PTC）的诊断性核特征。病变通常被包膜包绕并显示浸润性生长。嗜酸细胞肿瘤的讨论在一个单独的部分（请参阅Hürthle（嗜酸细胞）细胞肿瘤）。

ICD-O编码:

甲状腺滤泡癌，NOS8330/3

微浸润8335/3

包膜血管浸润8339/3

广泛浸润8330/3

相关术语：

甲状腺滤泡性腺癌，滤泡性癌

部位：

FTC可以发生在甲状腺的任何地方。也有报道它可以在异位甲状腺中出现，包括纵隔甲状腺异位和卵巢间质。

临床表现:

滤泡性癌存在于成人，在儿童中极为罕见。通常是颈部无症状肿块。它的大小可以从＜1厘米到几厘米不等。大肿瘤可导致吞咽困难或呼吸困难。与PTC相比，局部淋巴结转移常见，例如骨转移或肺转移。

流行病学：

1980-2009年，美国FTC的年发病率为每10万名女性1.19例，每10万名男性0.55例。FTC年发病率最高的是70-79岁的患者，每10万人中有2.16例。在同一时期，乳头状癌是滤泡状癌3.5倍。大多数研究表明，FTC占甲状腺癌的6-10％。

病因:

饮食中碘不足被认为是结节性甲状腺肿和滤泡癌的重要危险因素。当将碘补充剂引入到碘不足的地区时，FTC与PTC的比例会降低。然而，目前尚不清楚碘补充剂是否会影响甲状腺癌的总发生率。暴露于电离辐射与滤泡癌的风险增加有关，尽管该风险远低于乳头状癌。

遗传易感性：如关于遗传性肿瘤综合征的一章所述（请参阅Cowden综合征和PTEN相关病变，第275页），PTEN错构瘤肿瘤综合征（包括Cowden综合征）和其他综合征均与滤泡性肿瘤（包括恶性肿瘤）相关；这些癌通常是滤泡癌。Cowden综合征是与FTC和PTC的滤泡亚型相关的常染色体显性遗传癌症综合症。它是由几个基因的胚系突变引起的，最重要的是抑癌基因PTEN。在Cowden综合征患者中发现甲状腺病变。Werner综合征患者也可能发生滤泡癌，Werner综合征是由WRN基因突变引起的常染色体隐性遗传疾病。甲状腺癌（通常为FTC）发生在约3％的受影响患者中。滤泡癌是Carney复合体的罕见表现，Carney复合体是一种常染色体显性遗传疾病，由PRKAR1A和其他基因的胚系突变引起。在美国，诊断出患有FTC的患者中有3.7％的人有甲状腺癌的家族史。

大体：

FTC的大体从厚包膜实性病变（有时表现为钙化）到模拟滤泡性腺瘤的肿瘤，大体很难见到包膜浸润。在已进行活检的病变中，可能会出现出血区域。在广泛浸润的肿瘤中，存在明显浸润到周围的甲状腺或甲状腺外组织。颈部大静脉中可见肿瘤血栓。

组织病理学:

FTC的诊断需要证明包膜和/或血管浸润。FTC分为三类：（1）微浸润（仅包膜浸润），（2）包膜、血管浸润和（3）广泛浸润。FTC的细胞结构特征类似于滤泡性腺瘤。可以观察到小梁/实性、微滤泡、正常滤泡、大滤泡和其他形式（例如筛状）。也可以有多种形式混合。FTC缺少PTC的核特征。

FTC通常被厚而不规则的包膜所包围，可以有钙化。大多数作者要求肿瘤细胞必须穿透整个包膜厚度。许多作者认为，囊内边界的不规则轮廓，肿瘤细胞推挤包膜或肿瘤细胞巢埋在包膜内，这三种情况不足以诊断包膜浸润。由于外科手术而引起的包膜破裂，活检创伤后继发的变化（假性浸润）以及组织边缘的肿瘤折叠（由于蜡块处理理）不属于包膜浸润。当肿瘤细胞/滤泡穿透邻近的正常甲状腺实质时，形成第二条限制性纤维带，属于间质反应，这是常见的现象。肿瘤包膜出芽浸润似蘑菇样的外观。

无论血管大小如何，血管浸润都是指浸润静脉。尽管此定义看似很简单，但在实践中一直存在争议。血管内肿瘤细胞应粘附在血管壁上，肿瘤细胞巢被覆内皮细胞或有血栓或纤维素的附着。浸润必须发生在肿瘤包膜内或包膜外的血管中。在肿瘤实质内发现类似于血管侵犯不能诊断为癌，因为其并不与恶性行为有关。血管浸润的程度与预后有关。FTC淋巴管浸润是未知的，就像淋巴结转移一样。淋巴结发现转移，病理学家应评估是否PTC的滤泡亚型。局限性血管浸润（＜4）的肿瘤的预后要好于血管广泛浸润的肿瘤。免疫组化辅助诊断，主要是通过使用CD31、CD34、VIII因子和TTF1用于显示内皮细胞，从而使血管更明确。另外，一些人员使用特殊的组织化学染色剂（三色和弹力蛋白染色）来明显肿瘤引起的血管浸润，但是，一些作者质疑其诊断的实用性。

广泛浸润性FTC显示出甲状腺和甲状腺外软组织的广泛浸润。血管浸润通常很明显，但仅凭血管浸润，不将其FTC归类为“广泛浸润”。比起甲状腺或软组织侵犯的程度，更重要的是确定广泛的血管浸润，这与预后较差有关。广泛浸润的FTC通常是大肿瘤。

具有实性或小梁生长模式的广泛浸润性FTC必须与低分化甲状腺癌区分开来。很难区分PTC的实性/小梁亚型和PTC的弥漫/多结节性滤泡亚型，最终鉴别诊断标准归结到核特征。

免疫表型：与其他由滤泡细胞引起的甲状腺疾病（良性和恶性）一样，FTC表达谱系特异性抗原甲状腺球蛋白和TTF1，PAX8通常是阳性的。在区分良性和恶性滤泡性结节方面，各种标志物的作用不大。一些研究推荐了标记物的组合，包括CK19、galectin3和HBME1。HBME1在某些滤泡癌中可能为阳性。

亚型

透明细胞亚型：已经在各种甲状腺疾病中描述了透明细胞的变化，包括腺瘤样增生、乳头状和髓样癌以及FTC，特别是在有包膜肿瘤中。尽管在许多甲状腺结节中局灶性透明细胞变化并不罕见，但透明细胞FTC（由肿瘤中＞50％的透明细胞定义）占甲状腺恶性肿瘤的＜1％。透明细胞质占主要成份，但与嗜酸性肿瘤细胞并存并不罕见。通常，肿瘤细胞显示出具有小核仁的均匀圆形或椭圆形核。未检测到大量的核多形性、透明或丛状。缺少PTC的细胞组织学特征。

细胞质透明是由糖原、脂质、粘蛋白和甲状腺球蛋白的积累引起的，或者由于核分裂和高尔基体复合体的增多和增大引起。因此，TSH（促甲状腺激素）的过度反馈也可能会产生这种形态。

透明细胞FTC的诊断需要排除由肾脏、甲状腺髓样癌和甲状旁腺肿瘤引起的转移性透明细胞癌。对于低分化透明细胞FTC（甲状腺球蛋白可能阴性）的罕见情况，将TTF1和PAX8抗体联合使用可能具有诊断意义。一些作者提出，透明细胞FTC甲状腺癌比普通类型更具浸润性，而另一些人则认为，透明细胞表型在预后与经典型无差别，临床预后仅取决于血管的浸润程度。

其他亚型：FTC的其他亚型非常罕见，很少遇到；包括印戒样细胞类型，印戒细胞胞浆内充满黏蛋白内液泡或/和细胞外粘液；以及来伴有脂肪细胞的滤泡癌，成熟的脂肪细胞巢与滤泡癌成份混合在一起；其他极为罕见的病变是肾小球样的FTC，其具有特殊结构生长模式，其中的滤泡内生长圆形到椭圆形的上皮簇，类似肾小球以及梭形细胞FTC，其中部分或几乎所有肿瘤细胞均为梭形，并产生交叉束状，细胞对CK和TTF1呈阳性，与间变性癌的区别取决于温和的细胞学，以及缺乏细胞核多形性、核分裂计数和坏死；与活检后引起的梭形细胞增生的鉴别，是反应性增生的梭形细胞含铁血黄素的巨噬细胞、炎性细胞。

分期（TNM）：

参见TNM对甲状腺肿瘤的分类

预后和预测：

仅为包膜浸润而无血管浸润的滤泡癌预后良好，有血管（静脉）浸润的肿瘤可能显示出血源性转移的证据，即使仅有1-2条血管浸润。但是，涉及的血管数量越大，预后越差。远处转移的最常见部位是骨骼、肺、脑和肝脏。很少有关于皮肤转移的报告。TERT突变是预测疾病复发和与癌相关的死亡率的独立标志物。由于许多FTC分化良好，对放射性碘治疗的反应性是可以预期的，这可能与延长生存期有关。