大面积缺血性脑卒中的介入取栓术试验

DOI: 10.1056/NEJMoa2214403

一项由美国克利夫兰医学中心主持的全球多中心试验评估了大面积缺血性脑卒中介入取栓与保守治疗的疗效与风险差异，结论发表于最新一期的新英格兰医学杂志。

对于因脑部大血管闭塞而导致缺血性卒中的特定患者，介入取栓术已被证明比单独药物治疗更有效地减少残疾。然而，在介入取栓术试验中，平扫计算机断层扫描（CT）或灌注成像显示大卒中的患者人数不足，尽管此类卒中约占大血管闭塞性卒中的五分之一。因此，血栓切除术在缺血负荷较大的患者中的安全性和有效性尚未得到很好的证实。这些患者的神经系统结局通常较差，包括卒中症状的进展、脑水肿和死亡。在日本进行的一项试验、先前试验的事后分析和一项前瞻性队列研究的结果表明，介入取栓术可以改善大卒中患者的功能结局。

急性卒中缺血性变化的估计程度因用于测量梗死组织体积的成像方法而异。平扫CT上的缺血性变化表现为低密度区域，并使用阿尔伯塔卒中项目早期计算机断层扫描评分（ASPECTS）的半定量测量进行评估。灌注成像识别定量脑容量、血流严重减少、被认为是不可逆转的损伤，而弥散加权磁共振成像（MRI）检测受细胞毒性水肿影响的脑组织体积。

在一项涉及缺血性核心体积较大的急性缺血性卒中患者的随机对照试验中，研究团队旨在评估卒中发作后24小时（定义为患者最后一次恢复健康的时间）内的介入取栓术是否比单独的标准医疗护理会带来更好的功能结局。研究团队使用了几种成像方法来确定核心梗死的大小。

   方法   

试验设计和监督

SELECT2（优化患者对急性缺血性卒中血管内治疗的选择的随机对照试验）是一项具有适应性强化设计和盲法终点评估的国际、随机、开放标签的3期临床试验。一个学术指导委员会监督了试验的进行。第一作者设计了试验并撰写了初稿，三位作者进行了数据分析。试验方案（与本文全文可在NEJM.org获取）在入组开始前得到了每个参与中心当地机构审查委员会的批准。所有登记的患者或其合法授权代表均提供了书面知情同意书。该试验是根据赫尔辛基宣言和国际协调委员会良好临床实践指南的原则进行的。不良事件监测和裁定由独立的医疗安全监测员进行。数据和安全监测委员会（由独立的血管神经学家、神经介入医师和统计学家组成）监督患者安全和中期分析。作者保证数据的准确性和完整性以及试验对方案的忠实度。

该试验由Stryker Neurovascular向克利夫兰医学中心大学医院和德克萨斯大学休斯顿麦戈文医学院提供的资助资助。Stryker Neurovascular未提供试验设备，试验设计并未强制要求使用Stryker Neurovascular产品。Stryker Neurovascular未参与试验的设计或执行、数据分析或手稿的撰写或审阅。克利夫兰医学中心大学医院（参与中心之一）和Stryker Neurovascular之间签订了保密协议。

患者

该试验在美国、加拿大、欧洲、澳大利亚和新西兰的31个地点进行。符合条件的患者年龄在18至85岁之间，并且因颈内动脉（颈内动脉或颅内动脉）或大脑中动脉M1段（主干）或两者的闭塞而患有急性缺血性卒中。所有患者都接受了平扫CT的标准化影像评估，并且根据部位偏好，接受CT灌注成像或弥散加权MRI。符合条件的患者必须在非造影CT上有大的缺血核心（定义为ASPECTS值为3至5；在0至10的范围内，较低的值表示较大的梗塞）或估计的缺血核心体积为50ml或CT灌注成像（定义为相对脑血流量<30%，使用RAPID自动化软件[iSchemaView]确定，该软件安装在每个试验地点）。对于使用平扫CT和弥散加权MRI作为基线成像标准的站点，表观弥散系数值用于确定缺血核心体积。大的缺血核心是体积为50ml或更大的病变，使用RAPID软件确定其表观扩散系数值小于每秒620×10^-6mm²。缺血核心体积没有上限。

介入取栓术预计在卒中发作后24小时内开始。其他资格标准包括在随机分组时确定的改良Rankin量表的卒中前评分为0或1（表示无残疾），以及神经影像学无颅内出血证据。改良Rankin量表的分数范围为0至6，分数越高表明残疾程度越高。对卒中发作后4.5小时内首次接受评估的符合条件的患者给予静脉溶栓药物（阿替普酶或替奈普酶）。对于有大血管闭塞且在任何成像方法上都符合大缺血核心标准但未参加试验的患者，在所有试验地点都保存了一份筛查日志；日志包括排除原因的文件。

试验干预

患者以1:1的比例被随机分配接受介入取栓术并接受标准医疗护理或仅接受标准医疗护理。随机化是通过使用基于Web的中央模块进行的，该模块采用自适应（最小化）程序来平衡关键临床和成像特征的组：年龄、就诊时美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分（评分范围为0至42分，更高的分数表示更严重的神经功能缺损）、闭塞位置、时间窗（患者最后一次表现为健康的时间与随机分组之间的间隔）、缺血核心体积估计值、ASPECTS值、目标灌注的存在与否–扩散错配曲线（错配比[严重低灌注组织与缺血核心估计值的比率]≥1.8，错配体积[严重低灌注组织与缺血核心估计值之间的体积差异]≥15ml），影响的大脑半球和参与研究的中心。

根据试验地点，使用不同制造商的支架取栓器、抽吸装置或两者进行介入取栓术。所有患者均根据美国心脏协会-美国卒中协会、欧洲卒中组织和卒中基金会（澳大利亚和新西兰）的指南按照机构方案接受医疗护理，包括血压管理指南、重症监护指南以及住院和门诊康复。对严重脑肿胀患者进行去骨瓣减压术的决定是根据当地实践做出的，其中可能包括静脉溶栓和口服抗血小板药物。试验允许串联闭塞或孤立的颈内动脉闭塞患者；协议中提供了有关这些闭塞治疗指南的详细信息。

结局和分析

主要结局是90天时改良Rankin量表的顺序评分。为了分析的目的，合并了6分（表示死亡）和5分（表示患者卧床不起，需要持续护理），以避免将评分从6分转变为5分作为功能状态的实质性改善。应监管机构的要求，最初的计划包括将0到2的改良Rankin量表评分作为主要结局；然而，功效分析是基于单一的主要结局，并且在之前发布的试验方案中，改良Rankin量表评分0到2被更改为第一个次要结局。

次要结局是随机分组后90天（窗口为±15天）时的功能独立性（改良Rankin量表评分为0至2）、随机分组后90天（窗口为±15天）时的独立行走（改良Rankin量表评分为0至3）、手术并发症、成功再灌注（定义为改良脑缺血治疗量表的2b至3级；范围为0至3，较高的等级表示再灌注增加[2b级表示再灌注≥50%的闭塞大脑中动脉区域、3级表示在血栓切除术结束时100%的闭塞大脑中动脉区域再灌注]）、出院地点、早期神经功能改善（定义为减少≥从基线到就诊后24小时的NIHSS评分为8分，或者评分为0到1）、以及使用特定领域的神经QoL测量（行动能力、抑郁、社交活动、认知方面）转换为各自的T分数（分数越高表示在给定领域表现越好，除了抑郁症，分数越高表示表现越差）评估的生活质量。安全性结局包括有症状的颅内出血、死亡、神经系统恶化（就诊后24小时内NIHSS评分增加≥4分）和手术并发症。协议中提供了有关结局定义的其他详细信息。

预先指定的亚组是根据年龄、就诊时的NIHSS评分、随机化时间、错配情况、受影响的半球、闭塞部位和地理位置（美国与非美国站点）定义的。亚组分析评估了血栓切除术组的试验患者在90天时比分配到医疗护理组的患者有更好的功能恢复的概率，但试验的功效不足以从这些数据得出结论。

试验执行

临床评估在基线和随机化后24小时、5至7天（或出院时，如果出院较早发生）、30天和90天进行。不知晓试验组分配和成像结果的经过培训的认证评估员收集了30天和90天的结果。改良Rankin量表的分数是在亲自访问时或通过与患者或代理人的电话访谈进行评估的。

所有患者均接受了平扫CT、CT血管造影或磁共振血管造影以及CT灌注成像或灌注扩散MRI，并在基线时使用RAPID软件进行自动处理以评估试验资格。德克萨斯大学麦戈文医学院和墨尔本大学的中央成像核心实验室审查了所有成像（包括在基线时进行的成像、血栓切除术期间进行的血管造影和后续神经成像），以对ASPECTS值、闭塞位置、灌注措施、血管造影手术成功、出血和后续梗塞体积进行集中裁决。

最初的试验设计包括两个预先指定的中期分析，将在参加试验的200名患者和380名患者完成90天随访时进行。分析包括疗效边界（z分数>2.604）和无效边界（z分数≤1.897）。数据和安全监测委员会审查了200名患者数据的第一次中期分析结果，并建议继续进行试验。鉴于RESCUE-Japan LIMIT试验的发表显示了介入取栓术对主要根据MRI结果入组的大卒中患者的疗效，委员会要求审查疗效数据300名参加试验的患者完成90天随访后的安全结局。数据和安全监测委员会对这些数据的审查表明，已经跨越了预先设定的疗效界限，有利于介入取栓术。因此，董事会于2022年9月9日建议停止招募。统计分析计划于2022年11月20日完成，结果数据由独立数据管理核心于2022年11月21日发布。

统计分析

根据急性缺血性卒中血管内治疗优化患者选择（SELECT）前瞻性队列研究的数据，该试验设计为具有560名患者的最大样本和90%的功效、双侧alpha水平为5%，检测组间改良Rankin量表结果变化的平均标准化差异0.34。主要分析是根据意向治疗原则进行的，并使用双侧Wilcoxon-Mann-Whitney检验的优效性来评估90天随访时改良Rankin量表的评分分布。使用Wilcoxon-Mann-Whitney优效性测量（概率）和无假设广义比值比以及95%置信区间来确定效应大小。Wilcoxon-Mann-Whitney优效性概率值大于0.5且广义比值比大于1表明血栓切除术组的结局有所改善。进行这些分析是为了将总体双边I类错误率控制在0.05，说明在中期分析中花费的累积alpha为0.018。

由于分析使用无假设的广义比值比，因此未进行比例性检验。对二元次要结局和安全性结局的所有影响都被估计为相对风险，并以各自的95%置信区间报告。由于没有针对次要结局或亚组分析中的多重比较调整置信区间宽度的预设计划，因此置信区间不应用于假设检验。在链式方程的随机缺失假设下，使用多重插补对缺失数据进行插补。统计分析计划（随方案提供）和补充附录中提供了有关统计分析和缺失数据处理的更多详细信息。

   结果   

患者特征

从2019年9月到2022年9月，在试验停止时，已经筛选了958名患者；这些患者中有352名符合条件，提供了知情同意书并被纳入。排除的主要原因是多个或不合格的血凝块位置、不合格的患者年龄、卒中发作后超过24小时的时间，或除脑梗死外还存在影像学异常。共有178名患者被分配到血栓切除术组，174名患者被分配到药物治疗组。大约60%的取栓手术是在患者全身麻醉下进行的。共有3例患者在90天前失访，1例患者在90天随访时撤回同意。两名患者从内科转为介入取栓术；被分配到血栓切除术组的所有患者都尝试了介入取栓术。根据现场评估的ASPECTS值3至5入组的11名由核心实验室判定的ASPECTS值大于5且缺血核心体积小于50ml的患者被排除在符合方案分析之外。

两个试验组的基线人口统计学、临床和影像学特征相似（表1）。中位年龄为66.5岁（四分位间距58-75岁），中位NIHSS评分为19（四分位间距15-23分），患者最后一次身体健康与随机化之间的中位间隔为9.31小时（四分位间距5.66-15.33），中位ASPECTS值为4（四分位间距3-5），平均估计缺血核心体积为80毫升（四分位间距60-113.5）。共有145名患者（41.2%）为女性，50名患者（14.2%）为黑人。339名患者中共有97名（28.6%）醒来时出现卒中症状，352名患者中有211名（59.9%）从外部医院或急诊科转移到参与试验中心。取栓组37例患者（20.8%）和药物治疗组30例患者（17.3%）进行了静脉溶栓；血栓切除术组37名患者中的32名患者和药物治疗组30名患者中的28名患者使用了阿替普酶。

主要和次要临床结局

90天时，血栓切除术组的改良Rankin量表评分中位数为4分（四分位间距3-6分），医疗组为5分（四分位间距4-6分）（图1）。Wilcoxon-Mann-Whitney优效性概率为0.60（95% CI：0.55-0.65），支持介入取栓术的广义比值比为1.51（95% CI：1.20-1.89；P<0.001）。在预设的临界点分析中，改良Rankin量表的缺失分数在血栓切除术组中被估算为6，在医疗护理组中被估算为0，Wilcoxon-Mann-Whitney优效性概率为0.59（95% CI：0.53-0.64），广义比值比为1.42（95% CI：1.13-1.78）。

取栓组20.0%的患者和药物治疗组7.0%的患者（RR=2.97；95% CI：1.60-5.51）在90天时观察到功能独立（改良Rankin量表评分为0至2）。取栓组37.9%的患者和药物治疗组18.7%的患者在90天时独立行走（改良Rankin量表评分为0至3）（RR=2.06；95% CI：1.43-2.96）。其他次要结局的结果如表2所示，总体上支持主要分析的结果。在比较试验组间的次要结局时，没有预先设定的调整多重性置信区间宽度的计划，因此无法从这些数据中得出明确的结论。血栓切除术组的142名患者（79.8%）成功实现了靶血管再灌注。

安全

血栓切除术组1例患者（0.6%）和药物治疗组2例患者（1.1%）发生有症状的颅内出血（RR=0.49；95% CI：0.04-5.36）（表3）。取栓组5例患者（2.8%）和药物治疗组3例患者（1.7%）观察到实质血肿（RR=1.63；95% CI：0.39-6.73）。90天时，血栓切除术组68例（38.2%）患者和药物治疗组71例（40.8%）患者死亡（RR=0.91；95% CI：0.71-1.18）。

血栓切除术组44名患者（24.7%）和药物治疗组27名患者（15.5%）发生早期神经系统恶化（RR=1.59；95% CI：1.03-2.45）。在无法得出任何结论的事后分析中，早期神经系统恶化与90天时更差的功能结局相关（Wilcoxon-Mann-Whitney优越性概率=0.37[95%CI：0.31-0.43]；广义比值比=0.58[95% CI：0.45-0.74]）。有神经系统恶化的患者在基线时有较大的缺血性核心病变（神经系统恶化患者的中位体积为107ml[四分位间距67-158]，没有神经系统恶化的患者为77ml[四分位间距60-100]）。

血栓切除术组有33名患者（18.5%）出现手术并发症。动脉通路部位的并发症包括闭塞（3例患者[1.7%]）、血肿（1例患者[0.6%]）和感染（1例患者[0.6%]）。此外，10名患者（5.6%）有血管夹层，7名（3.9%）有动脉穿孔，11名（6.2%）有术中血管痉挛。两名患者同时出现动脉通路和颅内血管并发症。

亚组和符合方案分析

亚组分析的结果如图2所示，总体上支持主要分析。符合方案分析（包括336名患者）和实际治疗分析（包括352名患者）的结果与主要意向治疗分析的结果一致。使用站点评级的ASPECTS类别的敏感性分析显示出与基于核心实验室评级的结果相似的治疗效果。

根据不同成像方法取栓的有效性和安全性

因ASPECTS值低而入组的患者的结果与主要分析的结果相似，因缺血核心体积大而入组的患者的结果也相同（图2）。ASPECTS值为5或更小且估计缺血核心体积为70ml或更大的患者亚组的结果也与总体结果相似（Wilcoxon-Mann-Whitney优效性概率=0.61[95% CI：0.54-0.68]；广义比值比=1.58[95% CI：1.19-2.09]）。这种作用方向在缺血性核心体积大于100毫升和大于150毫升的患者中持续存在，尽管功能独立性（改良Rankin量表评分为0至2）在这些患者中的频率低于缺血性较小的患者核心。

   讨论   

SELECT2试验的结果涉及来自广泛地理区域的患者，结果表明，对于在最后一次获知后24小时内就诊的大面积缺血核心患者，介入取栓术加医疗护理的临床结局优于单独医疗护理好起来。次要结局的结果与主要分析的结果大体一致，但早期神经功能改善可能除外。两个试验组的症状性颅内出血发生率都很低，但血栓切除术组约20%的患者出现与手术相关的并发症。

总共85%的入组患者的ASPECTS值为5或更低，而87%的缺血核心体积为50ml或更大；根据平扫CT（ASPECTS值≤5）和缺血核心体积（≥50ml），78%的患者患有大卒中。根据成像标准定义的预先指定的患者亚组的结果与主要分析的结果相似。

日本的一项试验表明，在ASPECTS值为3至5的患者中，当在发病后的前6小时内或发病后6至24小时内进行血栓切除术的疗效时，ASPECTS值为3至5，主要通过MRI进行评估没有信号变化。涉及广泛缺血性损伤患者的其他正在进行或最近完成的试验（例如，ClinicalTrials.gov编号NCT03805308、NCT03094715和NCT03811769）的资格基于非造影CT或MRI ASPECTS标准，基于灌注成像标准的患者入组有限。SELECT2试验设计包括因ASPECTS值较低（值<6）或CT灌注或弥散加权MRI（缺血核心体积≥50ml）的大缺血核心体积的患者，并通过以下结果告知先前的第2阶段前瞻性队列研究（SELECT）。在中国进行的一项针对大卒中的血管内治疗试验纳入了ASPECTS值为3至5或更有限的缺血核心体积范围为70至100毫升的患者，结果与研究团队的试验大体相似。

早期神经功能恶化（定义为NIHSS评分增加4分或更多）在取栓组中的发生率高于药物治疗组，并且在事后分析中与90天时较差的功能结局相关。一名早期神经功能恶化的患者出现症状性出血。其中一些患者恶化的潜在原因是与再灌注相关的脑水肿。然而，总的来说，介入取栓术比单纯的医疗治疗有更好的结果。进一步的研究可能会确定减少水肿和梗塞进展的治疗方法。先前的研究报告了大面积缺血性核心病变患者的症状性颅内出血率高于研究团队试验中的患者。因此，在两个试验组中观察到的有症状颅内出血患者的低百分比是出乎意料的。在血栓切除术组中，3%的患者出现动脉通路并发症，4%出现血管穿孔，6%出现夹层。在事后分析中，血栓切除术组有或没有手术并发症的患者的临床疗效和安全性结局相似，但无法从这些分析的结果中得出明确的结论。

大约20%的大血管闭塞卒中显示有大核心。许多具有较大缺血核心体积的患者未被视为介入取栓术的候选者，并且可能不会被转移到具有介入取栓术能力的中心进行干预。研究团队的结果反映了与之前试验不同的地理人群结果，可能支持将血栓切除术的适应症扩大到基线影像学上有大缺血核心的患者。

该试验的局限性包括提前终止，这可能导致治疗效果被高估。因此，样本量比预期的要小，并且不足以进行亚组分析。与所有血栓切除术试验一样，治疗是开放标签的。然而，结局评估是由不知晓试验分组情况的评估员进行的。一些根据低ASPECTS值入组的患者的缺血核心体积低于入组预期。然而，在排除这些患者后，与标准医疗护理相比，介入取栓术的益处在预先指定的分析中仍然存在。试验中只有大约20%的患者在随机分组前接受了静脉溶栓剂治疗，部分原因是纳入了发病后4.5小时以上就诊的患者，也可能是因为医生担心广泛缺血患者使用溶栓剂后发生转化。

在北美、欧洲、澳大利亚和新西兰，由于近端大血管闭塞和大的缺血核心导致急性缺血性卒中的患者，除了标准医疗护理外，介入取栓术比单独的医疗护理产生更好的功能结局。血栓切除术与手术血管并发症有关。