指南共识｜血液/肿瘤患儿治疗前结核分枝杆菌潜伏感染筛查及治疗专家共识

专/家/共/识

血液/肿瘤患儿治疗前结核分枝杆菌潜伏感染筛查及治疗

2022年12月，为填补国内外尚无针对儿童血液/肿瘤患者合并LTBI相关的共识和指南的空白，赵卫红、申阿东、王天有等研究者成立了专家组，撰写并发表了《血液/肿瘤患儿治疗前结核分枝杆菌潜伏感染筛查及治疗专家共识》。

共识背景

    2009年发布的《中国卫生统计年鉴》显示，中国城市儿童（0～19岁）肿瘤的发病率从2003的20.8人/10万攀升至2008年的24.7人/10万，5年内上升了18.8％，其发病率和上升趋势都远高于发达国家”。在儿童恶性肿瘤中，血液系统的白血病发病率最高，约为3～4/10万。本共识以“血液/肿瘤”一词代表所有血液系统疾病和恶性肿瘤性疾病。
    我国是全球结核高负担国家之一，处于结核潜伏感染（LTBI）状态的儿童约占9％。
    大多数血液/肿瘤疾病的发生会影响固有免疫儿童血液/肿瘤疾病与LTBI的关系需要受到重视。

• 激素等免疫抑制剂或化疗药物的应用会严重并持续抑制患儿的免疫功能，从而使合并LTBI的血液/肿瘤疾病患儿可能因未进行LTBI筛查而漏诊。

• 更严重的是未给予相应预防性治疗而进展为活动性结核，甚至扩散致重症结核病，威胁其生命安全。

• 同时，由于活动性结核病诊治而导致原发血液病或肿瘤性疾病的治疗中断，或拖延原发疾病的下一个疗程开始治疗时间，最终可能致原发病治疗失败。

    本共识在参考国内外LTBI相关指南、专家共识和文献基础上，结合儿童血液、肿瘤、呼吸、结核等专家的临床经验制定而成，旨在指导临床医师在使用激素等免疫抑制剂、化疗前和/或造血干细胞移植前对血液/肿瘤患儿进行LTBI的筛查和管理。

共识内容

一、血液/肿瘤疾病患儿合并LTBI的特点

    血液/肿瘤疾病患儿合并LTBI除了具有一般儿童发生LTBI的特点外 ，还具有下述特点。 
１. 暴露结核分枝杆菌后更容易发生LTBI
２. 合并LTBI的患儿检测阳性率低
３. 合并 LTBI后更容易进展为活动性结核
４. 同时治疗原发病及LTBI可能加重药物对机体脏器功能的损害
５. 结核病治疗引起的血液/肿瘤疾病治疗中断可能导致原发病进展、复发、甚至死亡

二、血液/肿瘤患儿应进行LTBI筛查的对象

    根据 2018年WHO发布的LTBI管理指南及血液/肿瘤患儿的自身特点，有与肺结核患者接触史的儿童、使用激素等免疫抑制剂、化疗药物、影响免疫功能的生物制剂等治疗患儿和血液/肿瘤患儿的看护人是LTBI筛查的重点对象。
１.有肺结核患者密切接触史的初治/复治血液/肿瘤患儿 
２. 初治血液/肿瘤疾病患儿
３. 血液/肿瘤疾病复发需再治疗患儿
４. 血液/肿瘤疾病患儿的看护人

三、血液/肿瘤患儿LTBI筛查方法

１. 结核菌素皮肤试验（TST）
1.1 操作常规 采用5个单位（5IU）结核菌素纯蛋白衍生物（PPD）进行皮内注射（通常在左前臂掌侧前三分之一处）、72h（48-96h）测量皮肤硬结直径（长径和短径的均值）。
1.2 TST 结果判读
（１）阴性：硬结平均直径<5mm或无反应
（２）一般阳性：硬结平均直径 5-9mm
（３）中度阳性：硬结平均直径10-14mm
（４）强阳性：硬结平均直径≥ 15mm或局部出现双圈、水疱、坏死及淋巴管炎
1.3 LTBI诊断 因本共识应用人群为血液／肿瘤疾病患儿，在除外活动性结核病的前提下，推荐TST一般阳性（硬结平均直径≥5mm） 及以上即判断为LTBI。
    TST在LTBI的筛查中使用广泛，但由于其选用的结核分枝杆菌抗原与卡介苗（BCG）菌株及非结核分枝杆菌（NTM）抗原有交叉，因此结果可能受BCG接种及NTM感染的影响，临床上判断LTBI时应考虑除外NTM感染或接种BCG后造成的假阳性结果。 在NTM高流行区域结果无法判断时建议进行γ-干扰素释放试验，有皮肤过敏史者可采用生理盐水做对照。
２. 新型结核菌素皮肤试验（C-TST）
３. γ-干扰素释放试验（IGRAs）

四、血液/肿瘤患儿LTBI诊断标准 

１.LTBI确诊者 
    在经济和检测条件都允许的情况下，建议血液/肿瘤患儿同时采用TST/C-TST和IGRAs 进行检测；在经济和/或检测条件不允许的情况下，建议首先行TST/C-TST检测，若判断为阴性，可选择再行IGRAs检测。TST/C-TST（≥ 5mm）和/或IGRAs 阳性判定为LTBI确诊者。 
２.LTBI拟诊者
    血液/肿瘤患儿TST/C-TST和IGRAs 检测均为阴性；其看护人有明确的既往结核病史或正在接受 抗结核治疗，或有疑似活动性结核病的症状和体征以及影像学改变且其TST/C-TST/IGRAs 阳性。血液/肿瘤患儿发生LTBI的可能性较大，在除外活动性结核病的前提下，本共识将其定义为“LTBI拟诊者”。
３.LTBI未确定者 
    血液/肿瘤患儿TST/C-TST和IGRAs 检测均为阴性；其看护人TST/C-TST或IGRAs 阳性，且TST≥15mm，但无结核病病史、无疑似活动性结核病的症状和体征以及影像学改变。 血液/肿瘤患儿LTBI的可能性较小，但无法完全除外，本共识将其定义为“LTBI未确定者”。
４.LTBI除外者 
    血液/肿瘤患儿TST/C-TST和IGRAs 检测均为阴性；其看护人TST/C-TST或IGRAs 阴性，或TST＜15mm，亦无结核病病史、无疑似活动性结核病的症状和体征以及影像学改变，且无免疫功能受损。 血液/肿瘤患儿暂不考虑LTBI。

五、血液/肿瘤患儿LTBI筛查流程

六、血液/肿瘤患儿LTBI预防性治疗方案

    参考2018年WHO潜伏结核感染的管理指南中对有与结核病患者密切接触患儿的治疗建议，和国内儿童LTBI相关共识及学术团体标准建议，结合原发血液/肿瘤性疾病及其治疗对免疫功能抑制的特点，建议对上述分层诊断的LTBI患儿治疗方案如下： 
１. 用药指征及疗程 
（１） 确诊LTBI异烟肼联合利福平至少3个月，或者利福平单药至少4个月，或者异烟肼单药至少6-9个月。 
（２）拟诊LTBI利福平单药至少3-4个月，或者异烟肼单药至少6-9个月。 
（３）未确定LTBI可暂不给予预防性治疗，但需要在原发病治疗过程中严密监测，并评估是否有活动性结核病发生，如果发生则按照活动性结核病的诊治方案进行。
    关于血液/肿瘤患儿合并LTBI的抗痨治疗疗程，相关文献报道非常少。对于确诊LTBI或TB 的白血病患儿，有文献报道抗痨治疗持续应用至整个化疗疗程结束，没有患儿发生TB或TB活动 ；对于确诊TB的霍奇金淋巴瘤患儿，文献报道在化疗前或同时应用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺或再加上乙胺丁醇2个月，然后继续应用异烟肼和利福平30周，覆盖整个化疗疗程，患儿没有TB活动。本共识的上述建议是最短疗程，对于确诊LTBI者建议单药持续应用至整个化疗结束或临床医师判断患儿免疫功能基本恢复；对于拟诊LTBI，建议按照上述疗程应用。
2．用药剂量及主要不良反应
（1）异烟肼单药6个月或9个月：10（7～15）mg/（kg·d），最大剂量300mg/d。主要不良反应为肝损伤和周围神经病变。
（2）利福平单药4个月：15（10～20）mg/（kg·d），最大剂量600mg/d。主要不良反应为肝损伤、消化道不良反应、过敏反应，血小板减少。
（3）异烟肼和利福平联合使用3个月：异烟肼10（7～15）mg/（kg·d），最大剂量300mg/d；利福平（10～20）mg/（kg·d），最大剂量600mg/d。主要不良反应参见异烟肼和利福平说明书的不良反应。
    用药期间加强对患儿肝功能的监测，注意上述两药与部分免疫抑制剂或化疗药物之间的相互作用。有文献报道，在严密监测下，持续24个月抗痨治疗对白血病合并LTBI患儿是有效且安全的。建议每个患儿具体的治疗计划由儿科血液/肿瘤专科医师、结核病专科医师与临床药师等讨论后决定。

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