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前言 Biotech的成立并不难，有自己的想法和创新性技术或产品，拉到融资就可以成立，但是Biotech的持续和发展确不易，经历市场考验，也许能成长为Big Pharma或关门大吉。Biotech和Big Pharma是两种不同的驱动模式，Biotech追求技术上的突破，然后看技术可以应用到哪些方向，Biotech的思维模式是技术的迭代，必须要有自己标志性的创新产品。Big Pharma相对于Biotech更成熟，有自己的研发管线和产品，可以对自己的产品进行深入研究，探索不同的适应症，也可以有自己的技术创新，开发“First-in-class”产品。作者 | 灰兔子 一个生物制药公司市值成长最快速的时刻正是它还在Biotech的时候（高风险，高回报），一旦它进入Bio Pharma或者Big Pharma几乎等于它自我认为已经过了高速成长期进入平稳期（风险和回报率都大大降低）。优秀biotech除了依靠标志性的创新产品逐步成长为Bio Pharma或者Big Pharma以外，还有被收购这一壮大之路。技术驱动的具有全球领导性原创技术的优秀Biotech公司往往在被收购的时刻获得数倍或者甚至数十倍的溢价。在生物医药领域，一切的价值论证都是建立于企业技术全球的原创性和领先性基础之上，而无论它自定义为Biotech、Bio Pharma还是Big Pharma，都不是其价值认定的标志，而只是企业发展的定位。Biotech行业周期性明显，市场热度往往催生泡沫，一个热门领域会诞生很多Biotech公司，但是哪一个能真正凭实力走到最后还需时间验证，在大浪淘沙的时代有些Biotech公司会给投资者带来丰厚的汇报，而有些可能会让投资者血本无归。投资者投资Biotech时需根据公司研究的疾病领域，药物类型，研发阶段，全市场估值等来决定是否进行投资或投资力度。关于药物类型，资本青睐的重点已经从小分子药物转换成大分子药物如抗体，抗体药物偶联物（ADC）和核酸等，近些年来ADC研究热度高涨，尤其ADC药物的成功上市给这一领域带来丰厚的回报，基因治疗出现过高回报但非常不稳定，细胞已经从巅峰跌到谷底，疫苗（新冠疫苗除外）和多肽都明显对Biotech不友好。基因疗法以其“一次给药，终身受益”的优势越来越受到医疗市场的青睐。基因治疗是指将正常的或者有治疗作用的外源基因插入到靶细胞中，修复靶细胞中有缺陷的基因，或者替代有缺陷的基因，从而达到治疗疾病目的的生物医学技术。基因治疗是一种从DNA水平采取干预措施，从而达到彻底治愈某些疾病的新型技术。基因疗法有两种基本策略：将整合载体导入前体细胞或干细胞内，从而使基因可以传给每个子细胞（载体被设计为可以在患者染色体的一个或多个基因座整合），或者通过非整合载体将基因递送到长期存活的有丝分裂后细胞或缓慢分裂的细胞内，从而确保该基因在细胞存活期间持续表达。后面一种情况不需要将治疗性DNA整合入患者细胞的染色体内；而是转移的DNA在染色体外达到稳定。 干细胞转导通常为离体操作，并且需要整合载体，而将基因递送给长期存活的有丝分裂后细胞的过程通常是通过体内基因递送的方式实现。进行离体转导时，从患者体内提取细胞并对所需的基因进行转导，然后采用与造血干细胞移植相似的操作将细胞回输到患者体内（但在这种情况下，移植物是由经基因修饰的自体细胞构成）。这种方法需要基因递送载体、构成基因本身的DNA和用于处理细胞的精密设备。而体内基因递送与其他类型药物的递送方式相似。载体-基因构建物被冷冻保存；之后由药剂师解冻和制备，并且一般在门诊给药1。Krystal Biotech, Inc.(NASDAQ:KRYS)于2015年12月以Krystal Biotech, LLC之名在美国加利福尼亚州注册成立，于2016年4月开始商业化运作，并于2017年3月重新变更为一家特拉华州公司Krystal
Biotech, Inc.，总部位于美国宾夕法尼亚州Pittsburgh，目前在职员工大约119人，是一家基因疗法公司，研究治疗单纯疱疹、鱼鳞病、银屑病等皮肤病。Krystal公司开发了一个基因治疗平台，称之为皮肤靶向给药平台，或STAR-D平台，该平台由一种正在申请专利的基于单纯疱疹病毒1（HSV-1）的工程病毒载体和皮肤优化基因转移技术组成，以开发针对皮肤病的疗法，该公司认为尚无有效的疗法。Krystal公司改良的HSV-1是一种 复制缺陷、不整合的病毒载体，可以有效穿透广泛的皮肤细胞2。B-VEC（KB103）是一种非侵入性、局部应用、可重复给药的基因疗法，采用凝胶剂型设计，由皮肤科医生或初级护理医师直接应用于患者皮肤DEB伤口处，促进伤口愈合。2018年，美国FDA授予KB103用于营养不良性大疱性表皮松解症（DEB）治疗的快速通道认定。2019年4月，Krystal Biotech公司宣布，欧洲药品管理局（EMA）授予KB103治疗DEB的优先药物资格（PRIME）。在2019年6月24日，Krystal Biotech公司宣布其已获得美国FDA授予的其基因治疗产品KB103的再生医学高级治疗（RMAT）认证。2020年8月，Krystal Biotech公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已授予KB407“孤儿药”称号，该药目前正在临床前开发中，用于治疗囊性纤维化（CF）。2022年6月，Krystal Biotech公司宣布，已向FDA提交了基因疗法B-VEC的生物制品许可申请（BLA）：用于治疗DEB。除了开发基因治疗方法治疗由单个基因缺失或突变引起的严重罕见疾病之外，Krystal公司目前也在研究他们的平台在解决更普遍的慢性病方面的潜力。正是因为Krystal Biotech拥有自己创新性的产品并且选择治疗罕见疾病，近五年给投资者带来丰厚的汇报，股票也从五年前的9.7美元涨到现在的78.1美元（截止2023年2月27日收盘），投资回报率高达705%，目前该公司还在继续发展中，期待未来取得更大的进展。但并不是每一个基因治疗的公司都这么幸运，也有从云端跌入谷底，如蓝鸟生物公司Bluebird Bio, Inc。蓝鸟生物公司Bluebird Bio, Inc.(NASDAQ:BLUE)创立于1992年4月，于2013年6月在美国NASDAQ证券交易所上市，前称Genetix Pharmaceuticals,
Inc.，于2010年9月改为现用名，总部位于美国马萨诸塞州剑桥市，是一家临床阶段的生物技术公司，专注于开发针对严重遗传疾病和癌症的转化基因疗法，公司核心技术是慢病毒基因治疗。因一系列的延迟、临床挫折和商业竞争，Bluebird Bio在过去四年失去了超过90%的市值。2018年3月，该公司的股价一度超过150美元，现在的交易价格不到6美元，目前岌岌可危（截止2023年2月27日收盘，股价为5.25美元）。而且也经历了多次裁员，员工由最初的一千多人到现在的518人。- 1. FDA已将其对用于β-地中海贫血的betibeglogene autotemcel (beti-cel) 和用于脑肾上腺脑白质营养不良 (CALD) 的 elivaldogene autotemcel (eli-cel) 的审查延长了三个月，截止日期分别2022的8月19日和9月16日。
- 2. BlueBird
Bio公司基因疗法Zynteglo（betibeglogene autotemcel，beti-cel）在2019年5月欧洲获批上市。价格大约180万美元，是继诺华脊髓性肌萎缩症基因疗法Zolgensma之后全球第二贵药物。但Zynteglo进展并不顺利，由于2021年初试验中出现了急性髓细胞白血病(AML)的疑似意外严重不良反应，终止Zynteglo的上市销售，直到7月，Zynteglo才重新恢复在市销售，2021年营收370万美元。
- 3. 2021年2月16日，Bluebird bio公司宣布，由于可疑的非预期严重不良反应急性髓细胞白血病（AML），公司已经暂停其LentiGlobin基因疗法用于镰状细胞疾病（SCD）的1/2期（HGB-206）和3期（HGB-210）临床研究。
- 4. 2021年4月，BlueBird Bio公司宣布决定将ZYNTEGLO从德国市场撤出，因为在德国进行的补偿谈判未能得出ZYNTEGLO的价格，50名员工被裁。
- 5. 在2022年1月，蓝鸟生物收到了FDA 提出的LOVO-CEL（一款治疗镰状细胞病的基因疗法）部分临床暂停相关的问题。在评估了HGB-210研究中药品批次的生产时间和分析可比性数据后，bluebird bio重申计划在2023年第一季度提交lovo cel的BLA。公司继续与监管机构合作，恢复治疗18岁以下的患者。与此同时，该公司正在收集用于HGB-210研究中成人患者的药品批次的可比性数据。
目前蓝鸟生物公司一方面致力于解决产品安全性问题，另一方面也在开发新产品和新的适应症3。在经历这一系列打击重创之后，蓝鸟生物公司能否绝处逢生，触底反弹呢？让我们拭目以待。没有一家公司能随随便便成功，却有一家家公司悄无声息的倒闭，在资本寒冬的情况下，只有那些掌握真正核心技术，创新产品的公司才能生存下来，未来资本会更青睐于那些有自己独特创新技术和产品的公司。
References - 1. Katherine
A. High, M.D., and Maria G. Roncarolo, M.D, Gene
Therapy, N Engl J Med 2019; 381:455-464
- 2. Https://www.krystalbio.com/focus/pipeline3. Https://www.bluebirdbio.com/our-science/pipeline
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