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《Frontiers in Neurology》杂志 2023年2月 13日在线发表广州医科大学附属二院Jinxiu Yu , Jiamin Zeng , Guanye Hu ,等撰写的《伽玛刀放射外科治疗术后WHOI级颅内脑膜瘤:单中心回顾性研究。Post-operative gamma knife radiosurgery for WHO grade I intracranial meningiomas: A single-center, retrospective study》（doi: 10.3389/fneur.2023.1094032.）。
目的: 探讨伽玛刀放射外科治疗(GKRS)手术后的世界卫生组织(WHO) I级颅内脑膜瘤效果。 脑膜瘤是颅内发病率最高的良性肿瘤，约占所有颅内肿瘤的37.6%，约80.5%的脑膜瘤患者被世界卫生组织(WHO)确认为I级，但对良性颅内脑膜瘤的治疗仍具有挑战性。第一种治疗方法是手术切除。有些肿瘤，特别是位置有利的肿瘤，在一定条件下完全切除可以根治。但对于位置不利的肿瘤(如神经、血管结构附近、颅底肿瘤附近)，很难进行完全切除，可能导致严重的并发症。伽玛刀放射外科治疗(GKRS)作为一种微创治疗方法，比普通手术更具吸引力。在一项实用指南中，立体定向放射外科(SRS)被推荐用于手术切除后残留、复发或进展性脑膜瘤。WHO I级脑膜瘤患者行GKRS的5年和10年无进展生存率(PFS)分别为85 - 100%和53 - 100%，副反应发生率较低。然而，各研究中SRS治疗的长期肿瘤控制率差异很大，尚不清楚肿瘤进展原因。因此，我们进行了一项单中心回顾性研究，以探讨GKRS治疗术后WHOI级颅内脑膜瘤的长期疗效。 方法: 在一个中心对130例经病理诊断为WHO I级脑膜瘤并接受术后GKRS治疗的患者进行回顾性分析。 回顾性分析1993年12月至2017年12月在广州医科大学第二附属医院伽玛刀中心接受GKRS治疗的脑膜瘤患者的病历。本研究共纳入130例经病理诊断为WHO I级颅内脑膜瘤且临床资料完整或随访至少24个月的患者行术后GKRS。此外，本研究获得广州医科大学第二附属医院机构委员会的批准。 这些患者在前6个月和此后每年定期随访临床和放射学评估。临床肿瘤进展被定义为新的或恶化的神经体征或症状的发展。肿瘤体积缩小定义为肿瘤体积缩小至少10%。肿瘤体积变化在10%以内为稳定。肿瘤进展被定义为肿瘤体积扩大至少10%。远处失效被定义为在远离先前照射的肿瘤处形成新肿瘤。肿瘤体积计算公式:V =前后直径×水平直径×垂直直径× π/6。
采用Elekta Leksell伽玛刀GKRS治疗。2014年4月前使用B型伽玛刀单元，2014年4月至今使用Perfexion型单元。局麻后安装G型Leksell立体定向框架，行对比磁共振成像(MRI)获得肿瘤成像，勾画靶区。医学物理师傅、放射肿瘤科医生和神经外科医生设计了GKRS治疗方案。在本研究中，所有患者均采用单次GKRS。 结果: 130例患者中，51例(39.2%)影像学肿瘤进展，中位随访时间为79.7个月(24.0- 291.3个月)。影像学肿瘤进展的中位时间为73.4个月(范围从21.4个月到285.3个月)，而1、3、5和10年影像学无进展生存率(PFS)分别为100、90、78和47%。此外，36例(27.7%)患者出现临床肿瘤进展。1、3、5和10年的临床PFS分别为96、91、84和67%。GKRS治疗后，25例患者(19.2%)出现副反应，包括放射性脑水肿(n = 22)。在多因素分析中，肿瘤体积≥10 ml和镰旁/矢状窦旁/凸面/脑室内位置与影像学PFS显著相关[危险比(HR) = 1.841, 95%可信区间(CI) = 1.018-3.331, p = 0.044;HR = 1.761, 95% CI = 1.008-3.077, p = 0.047]。在多因素分析中，肿瘤体积≥10 ml与放射性脑水肿相关(HR = 2.418, 95% CI = 1.014-5.771, p = 0.047)。在影像学上表现有肿瘤进展的患者中，9人被诊断有恶性转变。中位时间为111.7个月(35.0- 177.2个月)。重复GKRS治疗后3年和5年的临床PFS分别为49%和20%。WHOII级脑膜瘤与较低的PFS显著相关(p = 0.026)。
讨论： 手术仍然是脑膜瘤治疗的基石。欧洲神经肿瘤学协会(EANO)指南建议，无论WHO级别如何，手术切除都应是治疗脑膜瘤的首选。手术具有快速切除肿瘤、快速缓解症状和精确病理诊断的优点。然而，它确实依赖于肿瘤部位，并可能导致显著的死致死致残率。当肿瘤位于不利部位时，完全切除是困难的。在这种情况下，需要行术后GKRS。 GKRS治疗后肿瘤控制及相关因素 既往研究显示，采用SRS治疗的良性脑膜瘤的5年和10年中位PFS分别为89%(范围为85- 100%)和85%(范围为53 - 100%)。然而，在不同研究中，采用SRS治疗的I级脑膜瘤患者的长期肿瘤控制率差异很大。Seo等报道，在424例接受GKRS治疗的良性脑膜瘤患者中位随访时间为92个月后，5年和10年的肿瘤控制率分别为91.7和78.9%，女性和有开颅史与肿瘤进展相关。Hasegawa等发现，在67例接受SRS治疗的脑膜瘤患者中，中位随访时间为52个月(7- 195个月)，中位肿瘤体积为4.9 ml (0.7 -22.9 ml)， 5年和10年精算局部肿瘤控制率分别为86%和72%，矢状窦旁/镰突位置和既往手术与肿瘤控制失效显著相关。Starke等研究显示，75例接受SRS治疗的颅底脑膜瘤(>8 cm3)患者，5年和10年的PFS分别为88.6%和77.2%，且有放疗、肿瘤体积（TV）>14 cm3，伴有颅神经（CN）功能障碍与肿瘤进展相关。Santacroce等指出，在15个参与中心接受SRS治疗的4565例良性脑膜瘤患者中，5年和10年的PFS分别为95.2和88.6%，女性、散发性脑膜瘤、影像学定义的肿瘤和颅底肿瘤的肿瘤控制率较高。Azar等研究发现，122例接受GKRS的脑膜瘤患者5年PFS为56.6%，肿瘤体积小、年龄小是PFS的相关因素。Hasegawa等发现，125例中位肿瘤体积为8 cm3、中位随访时间为72个月的凸面、矢状窦旁或镰旁脑膜瘤患者接受了GKRS治疗, 5年和10年精算PFS分别为78%和55%。在其他研究中，发现处方边缘剂量，男性，肿瘤部位(镰旁/矢状窦旁/凸面区域)和GKRS治疗前KPS评分与肿瘤进展相关。 在本研究中，中位肿瘤体积为8.6 ml。5年和10年的PFS分别为78%和47%，低于Hasegawa等和Starke等的研究，但高于Azar等人的研究。本研究肿瘤控制率较低可能与肿瘤体积较大、随访时间较长有关。镰旁/矢状窦旁/凸面脑膜瘤是最常见的非颅底肿瘤，约占颅内脑膜瘤的50-65%。先前的一项研究报道镰旁/矢状窦旁/凸面区域与肿瘤进展相关。脑室内脑膜瘤是罕见的非颅底肿瘤。本研究中仅有7例脑室内脑膜瘤。GKRS治疗后均发生肿瘤进展，预后较差。由于镰旁/矢状窦旁/凸面脑膜瘤和脑室内脑膜瘤预后可能较差，我们决定将镰旁、矢状窦旁、凸面和脑室内脑膜瘤归为一类。在目前的研究中，肿瘤体积≥10ml和镰旁/矢状窦旁/凸面/脑室内位置与影像学肿瘤进展相关。 一些研究探讨了多次或分期SRS治疗大体积脑膜瘤。Marchetti等报道，143例接受多次SRS治疗的患者接受了中位剂量为25 Gy的3-5次剂量。5年和8年的PFS分别为93%和90%，高于目前的研究。然而，中位随访时间只有44个月，这是不够的。Iwai等对27例大颅底脑膜瘤患者进行了分期GKRS治疗的研究。中位体积为27.5 cm3,和直径39.4 mm，而5年、10年和15年PFS分别为78%、70%和70%。几项研究也报道了用大分割立体定向放疗(HFRT)治疗大型脑膜瘤。尽管患者数量较少，但一些研究表明，接受大分割放射治疗的患者可能有较好的肿瘤控制率。在Han等的一项研究中，70例大脑膜瘤(>10 cm3)患者接受了GKRS治疗。5年时，HFRT组的PFS率高于单次分割组(92.9 vs. 88.1%)，但差异无统计学意义(p = 0.389)。此外，HFRT组并发症发生率较低(p = 0.017)。在Manabe等的研究中，5次分割HFRT的PFS与SRS相似。因此，尚不清楚HFRT的疗效和安全性。 恶性转变 据估计，20-40%的脑膜瘤是继发性肿瘤。大量研究表明，遗传肿瘤的阶梯式进展导致更恶性的表型。因此，WHO II级或III级脑膜瘤被归类为继发性或新生肿瘤。最近的系统回顾和荟萃分析显示，WHO I级脑膜瘤术后恶性转化的发生率为2.98/ 1000患者-年。颅底脑膜瘤恶性转变的发生率低于非颅底肿瘤。放射外科似乎不会增加恶性转变的发生率。 在目前的研究中，51例WHO I级脑膜瘤患者中只有14例在GKRS治疗后出现肿瘤进展，接受了手术切除以进一步治疗。最终诊断为恶性转变9例，其中病理诊断为WHOII级8例，临床表现为颅内种植转移1例。中位时间为111.7个月(35.0 - 177.2个月)。在本研究中，恶性转变是GKRS治疗后WHO I级脑膜瘤肿瘤进展的主要原因之一。因此，当WHO I级脑膜瘤发生肿瘤进展并伴有肿瘤生物学行为改变若干年后，应注意恶性转变问题。手术切除有助于组织学诊断、肿瘤切除和随后的多学科治疗。当肿瘤进展疑似恶性转化时，如果合适，建议将手术切除作为首选。 GKRS治疗后的临床结果及相关因素 先前的研究表明，神经系统恶化率为0- 13.3%(中位数为7.4%)。Gupta等报道了117例接受GKRS治疗的无症状脑膜瘤患者的5年和10年精算症状控制率分别为86%和70%。Seo等发现424例患者中有63例出现初始症状加重、预后不良或出现新的神经功能障碍。Ge等发现GKRS治疗后有7例患者(5.4%)神经体征或症状加重，GKRS治疗前CN障碍及肿瘤体积≥10 ml与神经体征或症状加重相关。Santacroce等的一项研究(9)显示，12.9%的患者出现并发症，永久性2级和3级并发症发生率为4.8%。在本研究中，36例患者(27.7%)发生临床肿瘤进展。5年和10年的临床PFS分别为84和67%。根据单因素分析，只有预先存在的PTE与临床PFS显著相关(p = 0.040)。与Ge等的研究相比(27.7% vs. 5.4%)，本研究中神经体征或症状的发生率较高，这可能与肿瘤进展率较高、肿瘤体积较大、随访时间较长有关。 与辐射相关的副反应 根据之前的一项研究，SRS治疗相关不良反应的中位数率为8.0%(范围从2.5到34.6%)。并发症发生率最高的副反应为放射性脑水肿，占所有病例的15-28%。一些因素如矢状窦闭塞、矢状窦旁位置、肿瘤体积、预先存在的瘤周脑水肿（PTE）、半球肿瘤位置和辐射剂量已被报道与PTE相关。Seo等(6)发现14%的患者有SRS相关并发症，15%的患者在SRS治疗后发生或PTE加重。在多因素分析中，颅底肿瘤、开颅史以及SRS治疗前是否存在PTE均为显著且独立的因素。Hasegawa等发现13.4%的患者在SRS治疗后出现轻度或中度不良事件。根据单因素分析，较高的边缘剂量与副反应相关。在Hasegawa等的另一项研究中，在初始GKRS中，症状性PTE的比例较高，较低的边缘剂量和较少的既往治疗与放射性脑水肿相关。Pollock等显示11%的患者出现永久性与辐射相关并发症，矢状窦旁/镰旁/凸面位置和肿瘤体积与辐射相关并发症相关。在目前的研究中，最常见的副反应之一是放射性脑水肿，肿瘤体积≥10 ml与放射性脑水肿显著相关。 结论: 术后GKRS治疗WHOI级颅内脑膜瘤安全有效。肿瘤体积大、镰旁/矢状窦旁/凸面/脑室内位置与影像学学肿瘤进展相关。恶性转变是GKRS治疗后WHOI级脑膜瘤肿瘤进展的主要原因之一。 在本研究中，术后GKRS治疗对WHO I级脑膜瘤有效且安全，肿瘤控制率为60.8%，临床肿瘤进展率为27.7%，GKRS相关副反应发率为19.2%。由于肿瘤较大且随访时间较长，10年PFS率为47%，在本研究中相对较低。因此，需要进一步的研究来提高对大肿瘤的疗效。此外，恶性转变是GKRS治疗后WHO I级脑膜瘤肿瘤进展的主要原因之一。因此，GKRS治疗WHO I级脑膜瘤后发生肿瘤进展时，应更加重视恶性转变的问题。 |
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