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来源：国际脑血管病杂志, 2021,29(2)
: 152-155. 颅内动脉狭窄是缺血性卒中的常见病因，同时也是卒中复发的高危因素。颅内动脉狭窄的危险因素主要包括遗传、高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟及饮酒等。近年来的研究显示，甲状腺自身抗体，尤其是抗甲状腺过氧化物酶抗体(antithyroid peroxidase antibody, TPO-Ab)升高与成年卒中患者颅内动脉狭窄的发展相关[1]。甲状腺自身抗体水平异常升高可增高颅内动脉狭窄风险[2]。现就甲状腺自身抗体与颅内动脉狭窄及相关机制做一综述。 1 甲状腺抗体 自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid disease, ATD)是人类最常见的自身免疫性疾病之一。根据淋巴细胞浸润程度的不同，ATD可分为Graves病和桥本甲状腺炎。前者以刺激促甲状腺素(thyroid stimulating hormone, TSH)受体抗体为主，可导致甲状腺功能亢进；后者又称自身免疫性甲状腺炎，可导致甲状腺功能减退[3]。 甲状腺抗体是导致ATD的主要病因，主要包括抗甲状腺球蛋白抗体(antithyroglobulin antibody, TG-Ab)、抗甲状腺微粒体抗体(antithyroid microsomal antibody, TM-Ab)和TPO-Ab。甲状腺球蛋白来源于功能性甲状腺组织，由甲状腺上皮细胞分泌，并在甲状腺滤泡中贮存。在生理状态下，甲状腺球蛋白的分泌受TSH调节；而在病理情况下，甲状腺球蛋白可刺激机体产生TG-Ab。甲状腺微粒体存在于甲状腺上皮细胞的胞质中，其主要抗原成分为脂蛋白，在致病因子作用下，可在细胞外分泌并产生TM-Ab。甲状腺过氧化物酶是含有血红素辅基的膜结合糖蛋白，是甲状腺微粒体的主要抗原成分，为甲状腺激素合成过程中的关键酶。当甲状腺发生病变时，甲状腺过氧化物酶可刺激机体产生TPO-Ab，通过激活补体和抗体依赖性细胞毒性作用破坏甲状腺细胞，从而发生免疫性损害。TM-Ab与TPO-Ab的主要抗原成分均为甲状腺过氧化物酶分子，临床上多通过测定TPO-Ab来代替TM-Ab的测定。因此，TG-Ab和TPO-Ab是诊断ATD的常用指标。 2 甲状腺抗体与动脉粥样硬化 尽管颅内动脉狭窄通常与动脉粥样硬化的特征病变相关，但仍有少数病例存在其他不同的病理改变而没有传统危险因素，一些进展性动脉粥样硬化也没有明显狭窄。研究显示，甲状腺自身抗体，特别是TPO-Ab水平与青年卒中患者发生颅内动脉狭窄相关[4]。 TPO-Ab水平升高与青年卒中患者颅内动脉狭窄之间的相关性引起了对颅内动脉粥样硬化潜在免疫发病机制的关注[3]。颅内外血管的动脉粥样硬化、内膜增生及斑块形成均与甲状腺激素相关，动脉粥样硬化病灶处存在大量Th1细胞[5]，甲状腺过氧化物酶诱导吞噬细胞释放促炎性细胞因子，例如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α和干扰素(interferon, IFN)-γ，而后者的分泌与斑块形成及破裂密切相关。高效价TPO-Ab可通过抗体依赖性细胞毒性机制及淋巴细胞浸润激活Th1细胞并导致其异常分泌，同时TPO-Ab促进T细胞对甲状腺过氧化物酶的反应[6]。因此，在伴有高水平TPO-Ab的自身免疫性甲状腺炎患者中，其产生IFN-γ的T细胞比例显著增高，提示高TPO-Ab滴度与产生Th/Tc1细胞因子的T细胞比例增高有关。这是因为TNF-α和IFN-γ是动脉粥样硬化进展的已知促进因子，较低的炎症可能决定了TPO-Ab与动脉粥样硬化之间的正相关联系[7,8]。另外，在甲状腺功能正常的自身免疫性甲状腺炎患者中，TPO-Ab水平与血管内皮介导的动脉扩张呈负相关，而后者在动脉粥样硬化形成中起重要作用[9]。TPO-Ab水平升高会导致Th1细胞的异常过度分泌，从而进一步加快动脉粥样硬化的进展[10]。因此，对于伴有自身抗体水平升高且甲状腺功能亢进或正常的自身免疫性甲状腺炎患者，应动态监测颅内动脉的变化[11]。上述机制共同存在和协同作用可能是ATD患者大动脉粥样硬化性卒中高发的主要原因。 另有研究表明，甲状腺抗体与急性缺血性卒中患者颈动脉粥样硬化斑块的发生和发展密切相关[12]。甲状腺抗体水平升高的患者发生颈动脉粥样硬化的风险显著增高；此外，甲状腺抗体升高还是颅内动脉狭窄及闭塞的独立危险因素。 3 甲状腺抗体与血管重构 稳态图像构造干扰序列MRI显示，烟雾病患者颈内动脉和大脑中动脉外径变窄，提示动脉缩窄性重构是烟雾病的主要发病机制[13]。血管管腔收缩可能是由于血管壁负性重构所致，而正性重构可引起血管扩张，在一定程度上缓解血管狭窄。高分辨率MRI研究显示，正性重构更多见于晚期基底动脉粥样硬化；与非正性重构病变相比，正性重构病变的管腔面积和管壁面积更大，斑块负荷相对较大[14]。事实上，血管重构取决于基质金属蛋白酶( matrix metalloproteinases, MMPs)合成与其降解之间的平衡[15]。研究表明，介导MMPs合成的血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell, VSMC)迁移可通过上调尿激酶型纤溶酶原激活剂(urokinase-type plasminogen activator, uPA)及其受体(uPAR)，促进动脉收缩和向内重构的发生[16,17]。通过uPA/uPAR系统，VSMC可从中膜迁移至内膜，促进新生内膜增生，导致颈动脉内膜-中膜厚度(carotid intima-media thickness, cIMT)总体增加。与TPO-Ab阴性患者相比，TPO-Ab阳性患者cIMT的进展更为显著[18]。此外，中至重度大脑中动脉M1段或基底动脉狭窄患者TPO-Ab升高与血管壁负性重构相关，而且TPO-Ab可促进VSMC迁移[16]。由此推测，TPO-Ab升高可能通过促进VSMC迁移而促进颅内动脉负性重构。 烟雾病患者的尸检研究显示，受累的颈内动脉末端外径显著减小，中膜变薄而内膜增厚。值得注意的是，增厚的内膜主要由VSMC组成，而中膜内的VSMC数量明显减少，提示VSMC可能会从中膜迁移到内膜[19,20,21]，从而导致以纤维增生为主的内膜增厚[22]。发生正性重构时，可在粥样硬化动脉中检测到富含脂质的斑块，而且常常存在炎症细胞浸润和斑块内出血[23,24]。使用整合背向散射血管内超声对体内组织特征进行的研究显示，与正性重构相比，负性重构的冠状动脉内膜纤维含量更高，脂质含量更低，因此推测负性重构能促进VSMC迁移[25]。TPO-Ab升高引起的VSMC迁移可能与颅内动脉负性重构有关。还有研究显示，T细胞功能障碍可诱导产生促炎性细胞因子，例如TNF-α和IFN-γ[26]。此外，高滴度TPO-Ab患者产生促炎性细胞因子的T细胞百分比显著更高[27]。这些细胞因子可促进VSMC从静止的收缩表型分化为增殖的合成表型，随后迁移到内膜并增强细胞外基质蛋白分泌，从而参与纤维帽形成[28]。已在烟雾病患者中观察到TPO-Ab增高的患者比例较高[16]。一项对烟雾病患者进行的研究显示，VSMC可从中膜迁移到内膜，且IgG和S100A4蛋白在VSMC中异常表达[29]。S100A4蛋白是S100钙结合蛋白家族之一，在肿瘤进展和转移中起着重要作用。因此推测，钙结合蛋白如S100A4可能参与了TPO-Ab导致VSMC迁移增加的过程[16]。基于上述发现，认为TPO-Ab可能直接通过钙结合蛋白增加VSMC迁移来促进负性重构，或者通过T细胞功能障碍间接介导。此外，TPO-Ab滴度与VSMC迁移率之间没有明显的关系，提示TPO-Ab滴度与狭窄严重程度无关[9]。 研究发现，ATD患者接受大剂量甲泼尼龙治疗和血浆置换后脑动脉狭窄可以逆转[30]。还有学者建议使用血浆置换术来稳定伴有甲状腺功能亢进的烟雾病[31]。这些发现有待前瞻性研究进一步证实。 4 结语 甲状腺抗体异常升高可通过免疫相关机制导致动脉粥样硬化和负性重构，以及直接或间接促进卒中发病并对预后产生影响。然而，甲状腺抗体与脑血管病关系的临床研究相对较少，相应治疗方法缺乏循证依据。尽管如此，TPO-Ab水平升高引起的VSMC迁移对颅内动脉狭窄和负性重构的作用已较为公认，因此TPO-Ab有望成为颅内动脉狭窄的潜在预防和治疗靶点。 利益冲突 利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献略 |
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