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CK注：小众的话题，但与胰岛素抵抗以及非酒精性脂肪性肝病相关。
定义和分类的共识声明 编译：陈康
摘要高铁蛋白血症是一种常见的实验室检查发现，通常与代谢功能障碍和脂肪肝有关。代谢性高铁蛋白血症反映了铁代谢的改变，这种改变导致铁在体内的积累倾向，并且与心脏代谢性疾病和肝病的风险增加相关。调节铁稳态和组织铁水平的遗传变异体是代谢功能障碍个体血清铁蛋白水平的主要决定因素，提出了铁累积可能与胰岛素抵抗和相关器官损伤的发病机制有关的假设。然而，仍缺乏非侵入性诊断代谢性高铁血红蛋白血症和铁超载分期的经验证标准，也没有铁耗竭疗法（iron depletion therapy）获益的明确证据。在此，对代谢功能障碍个体中高铁蛋白血症与铁蓄积之间的关系以及相关临床结果的文献进行综述。提出代谢性高铁蛋白血症的更新定义和临时分期系统，该定义和分期系统已获全球多学科专家研究小组的一致同意。目标是促进代谢性高铁蛋白血症的流行病学、遗传学、病理生理学、临床相关性和治疗研究，为此，也就主要未满足的需求、优化设计和临床相关结果提供建议。介绍铁蛋白是细胞内主要的铁储存蛋白，是铁储存和炎症的生物标志物。血清铁蛋白浓度升高是常见的生化发现，在明显健康的个体中患病率为5.9–19.0%，取决于种族1。由于铁蛋白是负责体内铁储存的主要蛋白质，因此它代表了铁超负荷条件下(如血色病)全身铁的一种有价值的生物标志物，用于指导铁降低治疗1。铁蛋白也是急性期反应物，并且在慢性炎性病症中，例如在具有胰岛素抵抗和代谢功能障碍[即，存在代谢改变，包括2型糖尿病和/或肥胖症或至少两种通常与胰岛素抵抗相关的特征(内脏肥胖症增加、致动脉粥样硬化性血脂异常、动脉高血压或高胰岛素血症)]的个体中，铁蛋白的水平经常增加2。即使在无炎症的情况下，血清铁蛋白水平也与肝脂质蓄积量、胰岛素抵抗的严重程度和代谢功能障碍的特征有关3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13。胰岛素抵抗和代谢功能障碍也与铁超载综合征有关，铁超载综合征的特征是高铁蛋白血症和铁主要在非实质肝细胞(枯否细胞)中积聚；该综合征具有与代谢功能障碍相关的高铁蛋白血症的流行病学、遗传和生化特征14。这种疾病的特征是与代谢功能障碍相关的代谢亢进症，最初命名为胰岛素抵抗相关的肝铁超载综合征，随后定义为代谢障碍性铁超载综合征(DIOS/ dysmetabolic
iron overload syndrome)或代谢障碍性高铁蛋白血症14,15,16,17。与血色病（haemochromatosis）患者不同，DIOS患者合理地保留了铁调素（hepcidin）的产生，铁调素是肝脏对铁和炎症反应而分泌的一种铁调节激素14,15,16。各种定义并存(其中一些定义，如DIOS，要求对非实质组织铁超载进行组织学证明，而其他定义无需此要求，并使用不同标准来定义代谢功能障碍)的情况，迄今为止对该领域已发表研究的结果和结论的可比性造成了严重限制。与代谢功能障碍相关的高铁蛋白血症(此处我们将其命名为“代谢性高铁蛋白血症”/MHF/ metabolic hyperferritinaemia)的个体，体内铁储备的程度不同，这与血清铁蛋白水平部分相关14。在MHF个体中，体内铁储存在正常至中度铁超载的范围内，通常低于血色病所达到的水平14。实际上，在存在铁蓄积风险因素(例如，遗传风险变体、男性和老年)的情况下，存在代谢改变的个体中可能出现铁蛋白血清水平升高，并且与正常的转铁蛋白饱和度相关14。因此，MHF个体的铁代谢改变谱范围从轻微的生化变化到组织铁累积，这可能导致铁相关的器官损伤14。以前的分类尝试集中在最严重的MHF，如DIOS，其中高铁蛋白血症也与组织铁超载相关，并且基于异质性和不明确的标准来定义铁蓄积与代谢功能障碍相关。从历史上看，DIOS诊断是基于枯否细胞铁蓄积的组织学证明14,15,16。肝脏组织学对于支持临床相关铁超载患者的该疾病诊断至关重要。然而，鉴于其侵袭性，肝脏活检限制了临床实践和研究中对铁超载的评估。成像技术的进步现在能够通过MRI准确、无创地估计铁的组织浓度(补充BOX1)。MRI可通过评估脾和肝中的铁水平来近似估计铁积聚的细胞优势。越来越多的证据表明，代谢功能障碍患者肝脏和全身铁含量与血清铁蛋白水平相关6,7,18,19,20,21,22。重要的是，大多数(但不是全部)研究23已经表明，在尽管没有急性炎症但具有显著的高铁血红蛋白血症的患者中，典型地观察到肝脏和身体铁储备的显著增加19,24。然而，铁蓄积的量很少达到定义血色病和其他原发性铁障碍的阈值，其中过量的铁足以驱动进行性器官损伤6,7,18,19,20,21。铁超载的模式在DIOS和血色病中也是不同的，铁超载主要发生在巨噬细胞中，这是DIOS的典型表现25。方法学考虑到高铁蛋白血症在临床实践中的高患病率，加上对潜在病理生理学和临床意义的理解日益加深，有必要更新定义和分级系统。因此，本共识声明的总体目标是为更准确的MHF诊断和分类提供建议，并通过前瞻性研究进行验证，为这些研究的设计提供建议，并强调该领域中一些未满足的主要研究需求。由于当前缺乏强力证据来支持筛查和诊断MHF然后采用特定方法(如铁耗竭)治疗的建议，当前的共识声明主要针对在三级转诊中心工作的临床医生以及临床和基础研究人员。更新后的MHF定义将有助于对该疾病的临床意义、病理生理学和治疗进行更大规模的协作研究，但仍需前瞻性验证和进一步完善。长期目标是改善MHF患者的临床管理。基于现有证据，还就该疾病的诊断、管理、随访和治疗向临床医生提供专家建议(详见补充材料)。由来自五大洲和14个国家的专家研究人员组成的多学科全球小组就MHF达成共识，研究领域包括铁代谢、临床内分泌学、肝病、放射学和血液学。该小组的人员选择包括活跃在该领域的主要研究者，并涵盖所有涉及的主要学科和不同的地理区域。我们考虑了与MHF相关的论文的相应作者和主要区域科学协会的代表。前15项声明(补充表1)是由两位相应的作者在对文献进行初步审查后起草的；相应的作者起草了这份文献综述的结果，提出了书面建议，并撰写了初稿。与临床医生相关的声明标记为“临床相关”(CR/ clinically relevant)。从所有作者处收到了书面反馈，并在疫情Covid-19期间通过个人会议、在线电话会议和电子邮件对该反馈进行了讨论。随后，通过2022年6月1日在线问卷进行的初步德尔菲程序，对关于15项建议的共识进行了正式测试。数据收集期为4周。第1轮调查包含五个领域，五个点按Likert类型分类，供受访者表明他们对陈述的同意程度(即“同意”、“在一定程度上同意”、“既不同意也不反对”、“在一定程度上不同意”或“不同意”)。在第一轮中，同意或多少同意一项声明的受访者可以提供评论或建议编辑，而不同意或多少不同意的受访者需要解释原因。结果详见补充表1。需要≥75%的参与者同意才能提出建议，这在第一轮德尔菲过程中对所有提案都实现了。然而，通过电子邮件进行了进一步的讨论，以报告第一轮的结果以及第一轮中的评论和分歧，这些在手稿的最终版本中被考虑在内。对于德尔菲流程，使用其他德尔菲研究中使用的评分系统，为每个陈述和建议分配了一个等级，以指示一致程度，其中“U”表示一致(100%)同意；“A”90-99%同意；“B”78-89%同意；“C” 67-77%一致26。这项研究是由L.V .和E.C .设计并最终确定建议的..初稿由L.V.、E.C.、D.Mc.、B.H.、A. Pagani、D.P.、L.S.和F.V.撰写，并由L.A.、H.H.、S.A.、E.B.、E.A.T.、J.-M.F.-R.、J.D.R.、P.P.和H.Z.审查了重要的学术内容。所有作者都参与制定建议，审查初稿，参与德尔菲共识过程，审查并批准最终手稿。推荐流行病学和危险因素R1 胰岛素抵抗和代谢功能障碍的特征与铁代谢调节的特异性改变有关，在流行病学上与器官损伤和临床结局相关(U)。并非所有代谢功能障碍或脂肪肝患者的血清铁蛋白水平都升高，这表明MHF患者构成了一个具有独特风险因素、病理生理学和临床结局的亚群，可能值得进行具体管理。BOX1概述了代谢功能障碍、脂肪肝和胰岛素抵抗的个体中与高铁蛋白血症和体内铁蓄积相关的主要遗传和获得性疾病。1998年首次描述血清铁蛋白水平与胰岛素抵抗有关(参考文献27)。胰岛素抵抗的严重程度3,4,5,6,7,8,9,10,11,28和脂肪肝病的严重程度，但不是炎症的循环生物标记物，已被报道为MHF的决定因素6,7,18,19,20,21,29,30。另外，与铁代谢相关的遗传变异体(而非影响肝脏脂质处理的变异体)与脂肪肝患者血清铁蛋白和MHF水平升高相关31。这一观察结果与表明血清铁蛋白水平比代谢功能障碍个体肝脏脂质积聚的严重程度更能反映肝脏和身体铁储存的发现相一致6,7,18,19,20,21。此外，男性、老年和轻中度酒精摄入会导致倾向于脂肪性肝病中铁的积累。该证据基于对脂肪肝或多种代谢改变患者队列的肝脏组织学和MRI评估6,7,18,19,20,21。因此，在胰岛素抵抗但无急性炎性疾病、严重酗酒或糖尿病控制不佳的患者中，血清铁蛋白水平主要由铁代谢调节异常决定，其次是由胰岛素抵抗的严重程度决定。在韩国进行的一项大型中年健康男性前瞻性队列研究中，血清铁蛋白水平升高与5年随访期间代谢综合征的发生独立相关32。此外，在一项针对欧洲偶发2型糖尿病病例的大型前瞻性研究中，血清铁蛋白水平升高与2型糖尿病风险增加相关，即使在没有明显炎症、肝病、高饮酒或肥胖的个体中也是如此33。欧洲人群过去25年的数据表明，血清铁蛋白浓度与胰岛素抵抗和代谢功能障碍相关，即使在无脂肪肝或肝脏铁水平在参考范围内的个体中也是如此3,4,5,6,7,8,9,10,11,27。然而，在血清铁蛋白浓度高的个体中，脂肪肝的存在可能表明胰岛素抵抗和代谢综合征的风险增加，而肝铁超载的存在可能表明高血糖的风险增加34。这些数据与过去十年的遗传证据一致，即身体铁储备在确定一般人群中的肝病和2型糖尿病的发生中具有因果作用35,36,37。作为一种稳健的流行病学方法，采用孟德尔随机分配法来分析与代谢功能障碍相关的脂肪性肝病(也称为代谢功能障碍相关脂肪性肝病/MAFLD)的因果估计，并将其作为一种使用遗传变异体的结果，2022年发表的一项包括欧洲个体的研究表明，遗传预测的肝脏铁水平升高与脂肪性肝病风险增加相关。尽管需要确认，但这些数据支持肝脏中铁沉积水平与代谢功能障碍之间的因果关系38。BOX1促成因素这些因素导致或与铁蛋白水平升高或代谢性高铁蛋白血症(MHF)的发生,以及随后的铁蓄积(代谢障碍性铁超载综合征；DIOS)在代谢功能障碍或脂肪肝疾病的个体中。 遗传/基因 男性性别4,7,30 HFE p.C282Y致病变异的杂合存在或p.H63D变异的纯合存在，或特别是p.C282Y/p.H63D变异体的复合杂合性7,30,101 PCSK7变体102 不存在TMPRSS6 p.A736V变体37,103 杂合存在的SERPINA1 PiZ和PiS致病变体104 β-珠蛋白基因的杂合致病变体(HBB)，即β-地中海贫血性状18 罕见的NMBR变体105 编码铜蓝蛋白（ceruloplasmin）基因的杂合致病变体31 获得性 胰岛素抵抗严重程度3,4,5,6,7,8,9,10,11,106 脂肪肝疾病严重程度6,7,18,19,20,21 老龄化4,7,30 与脂质累积相关的铁代谢调节改变(吸收和细胞滞留增加)14,40,41,42,107 肝脏中的铁积聚7,9,20,21 轻中度饮酒；男性每日30 g，女性每日20 g7 肝铜缺乏和铜蓝蛋白活性降低51,52 发病机理R2 这种铁代谢调节改变的病理生理学似乎是在存在允许的环境和遗传决定因素的情况下由脂毒性触发的，但需要进行额外的研究来阐明亚临床炎症的作用及其潜在机制和意义(U)。铁积累机制MHF的发病机制是多方面的，与常见遗传变异对铁稳态以及肝、肠和脂肪组织因素的影响有关。通过hepcidin/铁调素-ferroportin/运铁素轴维持全身铁稳态。Hepcidin/铁调素是一种肝肽激素，铁和炎症可上调hepcidin的表达。Hepcidin通过结合、阻断和诱导铁输出蛋白铁转运蛋白的降解，控制铁从十二指肠肠细胞和巨噬细胞流入血流。由于hepcidin分泌增加，铁在表达铁转运蛋白的细胞中积聚，主要是巨噬细胞，其次是肝细胞。遗传性铁超载疾病(如血色病)最常由hepcidin合成减少或铁输出受损引起39。在MHF患者中，对铁储存有反应的hepcidin释放和hepcidin下调肠铁吸收的能力通常得以保留40。然而，已报告了铁通量的微妙改变，其中过量的脂肪酸与hepcidin限制肠铁吸收的能力降低有关，同时增加肝铁摄取和组织沉积40,41,42,43。另外，无炎症临床体征的2型糖尿病患者表现为MHF伴hepcidin水平降低，全身铁水平升高44。此外，2型糖尿病的发生可能与高胰岛素血症诱导的hepcidin释放受损有关45。在代谢功能障碍和高铁蛋白血症患者中，身体铁储备与高膳食铁摄入46和独特的微生物群概况有关47。在MHF或肥胖症患者中，肝细胞中轻度铁蓄积的发展可导致hepcidin上调并进一步抑制铁吸收48,49,50。对hepcidin的保留调控将有利于铁在肝巨噬细胞(枯否细胞)中的优先保留，其中铁转运蛋白在肝巨噬细胞中高度表达31,51,52。在这种情况下，与hepcidin受损相关的遗传变异体的存在将有利于更严重的铁蓄积和DIOS的发生(表1)。表1代谢功能障碍个体的铁代谢谱 
在包括肝细胞在内的几种细胞谱系中，铁氧化酶铜蓝蛋白与铁转运蛋白协同作用输出铁，其表达减少也可能有利于肝脏中的铁积累。此外，决定铜蓝蛋白轻度功能损害的CP基因(编码铜蓝蛋白)的低频遗传性遗传变体与脂肪肝患者的MHF和更严重的肝病相关31。过量铁在组织损伤和胰岛素抵抗中的作用虽然铁超载在确定肝病(肝纤维化进展和肝细胞癌)和胰腺β细胞衰竭中的作用已在血色病中确定39，铁代谢调节异常在血脂异常和胰岛素抵抗发病机制中的潜在作用尚不清楚。补充资料框中详细讨论了铁蓄积、BMP-SMAD信号通路激活、脂质代谢调节和肝病发生之间的复杂关系2。这一过程可能涉及促进铁死亡以及肝细胞和其他肝细胞中其他形式的细胞死亡53。在脂肪性肝病患者中，与细胞中没有铁蓄积的病人相比，肝脏巨噬细胞中的铁蓄积与更严重的肝损害相关20,54。通过催化活性氧(ROS)的形成，过量的铁促进亚临床炎症，亚临床炎症通过直接下调胰岛素受体表达和信号传导以及通过恶化葡萄糖和脂质代谢的改变而导致胰岛素抵抗10,44,55,56、纤维生成和癌发生14。血色病患者的巨噬细胞通常因hepcidin缺乏而缺铁，与此不同，巨噬细胞和肝星状细胞中的铁蓄积与促炎和促纤维化反应有关57,58。此外，过量的脂肪酸和脂毒性通过诱导FTH1(编码铁蛋白H亚单位(具有铁氧化酶活性))诱导巨噬细胞铁蓄积，从而易患炎症和2型糖尿病59。除胰岛素抵抗和血脂异常之外，铁蛋白水平和肝脏中铁储存水平也与脂肪组织中铁的积聚有关，这导致小鼠模型和患者中的胰岛素抵抗、脂联素分泌受损和内分泌功能改变55,56,60以及脂肪肝患者中氨基酸和磷脂代谢的调节受损61,62。实际上，铁转运蛋白也在脂肪细胞中表达，在那里它可以被hepcidin靶向以发挥其内分泌功能55。胰岛素抵抗和脂肪组织的扩张会调节铁相关基因的表达，如代谢改变患者脂肪组织中的转铁蛋白受体1 (TFRC)和FTH163,64。脂肪细胞中铁水平的增加，例如在实验模型中高水平的hepcidin或脂肪组织特异性FPN缺失的条件下，负调节编码瘦素和脂联素的基因的表达55,65。该机制可能与肥胖及胰岛素抵抗的发生有关。脂肪中铁水平在胰岛素抵抗发生中的关键作用得到了证据的支持，证据表明，降低铁输出蛋白铁转运蛋白表达的脂肪特异性遗传变异体导致胰岛素抵抗和肥胖66。尽管确切的机制仍有待阐明，但在小鼠中通过高脂肪饮食喂养，改变了脂肪细胞和脂肪组织中巨噬细胞之间的铁旁分泌转运，这有助于巨噬细胞极化的改变57,67。铁积累也可能直接参与促进血管损伤，包括通过表观遗传机制(补充BOX3)。根据脂肪组织和肠道之间在控制热量和营养流入方面的多水平串扰的概念，脂肪组织中的低铁水平，作为组成型或诱导型脂肪细胞特异性转铁蛋白受体1 (TFRC)缺乏或腺相关病毒介导的成熟脂肪细胞中的铁输出铁转运蛋白的过表达的结果，保护小鼠免于高脂肪饮食诱导的代谢紊乱68。在此类临床前模型中，脂肪细胞中铁的细胞水平降低与高脂肪饮食喂养后肠细胞对脂质吸收的限制有关，其信号和机制尚未明确68。然而，值得注意的是，转铁蛋白受体1是脂肪细胞褐化、产热和保护胰岛素抵抗所必需的，通过调节细胞内铁代谢和线粒体功能实现69。在细胞内，铁蛋白参与铁的储存；因此，增加的铁蛋白合成通过限制氧化还原生物学中自由基的产生和诱导免疫应答中抗炎细胞因子的表达而具有潜在的保护功能70。相比之下，在小鼠和细胞模型中的实验工作表明铁蛋白也可能作为促炎分子(在70)。与这一发现一致的是，在一项对血色病患者的回顾性研究中，血清铁蛋白水平是比肝脏铁含量、性别、脂肪变性或酒精摄入更好的纤维化分期预测指标，这表明铁蛋白可能参与纤维化，而不仅仅是作为铁储存的被动指标71。铁蛋白是代谢功能障碍患者病理过程的旁观者还是介质值得进一步研究。图1显示了一个促进MHF患者组织中铁蓄积的铁代谢改变机制的工作模型。1。图1:代谢性高铁蛋白血症和相关铁蓄积的病理生理学 
肝脏脂质蓄积(脂肪变性)和肝脏脂质代谢改变是与全身性胰岛素抵抗相关的疾病，会导致脂肪毒性和局部炎症，从而诱导具有抗氧化活性的分子铁蛋白的合成。在这种情况下，饮食中脂质和铁的过量水平会导致铁(Fe)的循环水平增加，尤其是在具有许可遗传背景的男性个体中。由于存在下调铁转运蛋白1的亚临床炎症，铁不仅在肝细胞中积聚，还在枯否细胞和肝星状细胞中积聚，从而引发肝细胞损伤、铁死亡、炎症和纤维化。这一过程会引发进行性肝病，但铁从肝脏溢出也可能会加重脂肪组织中的胰岛素抵抗，损害食欲控制肽的分泌，从而促进2型糖尿病及其并发症的进展。该图代表了导致代谢功能障碍患者代谢性高铁蛋白血症的主要病理生理学途径(未描述脂质、葡萄糖和铁代谢之间的所有肝外和肝内相互作用)。MHF的定义和诊断R3 提议将血清铁蛋白水平作为最准确和可用的生物标志物，以非侵入性方式捕获上述铁代谢改变(即MHF)的存在并对其进行分级，所述铁代谢改变与葡萄糖和脂质代谢失调以及肝脂质累积相关。(A) (CR)有四个原因说明所提议的根据铁蛋白的血清浓度来确定MHF诊断和MHF严重程度分级。首先，与基于MRI的组织铁定量相比，血清铁蛋白水平是一种几乎普遍可用且廉价的生物标志物。第二，对于血清铁蛋白水平的测量存在完善的标准化72。第三，有证据表明，在没有急性炎症的情况下，血清铁蛋白水平反映了铁储存或铁超载的严重程度6,7,18,19,20,21。第四，血清铁蛋白水平也可以反映与脂毒性和亚临床慢性炎症相关的铁代谢变化，这些变化与组织损伤相关，与铁储备无关14。我们将该疾病命名为MHF，但并未提及铁代谢和积累的改变以反映这一选择。R4 提议将该疾病定义为MHF，并根据血清铁蛋白阈值水平(1-3级)对其严重程度进行分级，这将需要前瞻性验证和优化。如果可能，应在生活方式改变(U)至少3个月后评估血清铁蛋白水平(CR)。R5 作为代谢功能障碍的标准，我们提出符合MAFLD定义的标准，但做了以下修改:将脂肪肝的存在纳入标准中，排除具有明显炎症和大量饮酒(A)生化体征的标准(CR)。BOX2和3中报告推荐的MHF诊断标准。为了提供一致和全面的概念框架，代谢功能障碍的定义仿照了用于诊断MAFLD的定义73。我们提议根据铁蛋白的血清浓度和肝铁浓度(如果可用)将铁代谢改变的严重程度从1分级至3(BOX2和3；注意血色病、持续增加的转铁蛋白饱和度和一些癌症排除了MHF的诊断)。当这种方法在临床实践或研究中可行时，建议在至少3个月的生活方式咨询后重新评估血清铁蛋白水平，包括减少酒精摄入和优化药物治疗。这一建议是合理的，因为血清铁蛋白水平对生活方式改变有部分反应74,75，强调了在MHF观察到的铁代谢改变可能反映了脂毒性以及铁储备的概念。生活方式咨询应个体化，通常包括关于减肥、饮食组成、停止饮酒和增加体育活动的建议。需要验证MHF分级对临床事件风险进行分层的能力；该验证将有助于使流行病学研究中的结果报告标准化，并改善治疗研究中的分层。BOX2 代谢性高铁蛋白血症的拟议更新诊断标准. 血清铁蛋白浓度:循环铁蛋白水平男性> 300 ng/ml，女性> 200 ng/ml. 加上脂肪肝的证据:通过肝脏活检、成像(包括MRI、超声检查、CT)、瞬时弹性成像的连续衰减参数或无创生物标志物或评分(如脂肪肝指数，限于流行病学研究108,109). 或2型糖尿病和/或肥胖症(按种族调整，欧洲裔BMI>
30 kg/m2). 或与胰岛素抗性相关的代谢改变的两个或多个特征16. 超重(按种族调整，欧洲裔BMI人> 25 kg/m2)或腹围增大(按性别和种族调整，男性> 102 cm，欧洲裔女性> 88 cm). 甘油三酯循环水平升高(> 150
mg/dl). 低HDL胆固醇(< 45 mg/dl男性和< 55 mg/dl女性). 动脉性高血压(> 130/85 mmHg或使用降压药). 空腹高胰岛素血症或胰岛素抵抗的证据(局部验证，如HOMA-红外指数> 2.7)排除标准 · 血色病，经基因确认，或有证据表明身体铁储备增加伴转铁蛋白饱和度持续增加(> 50%)或其他影响铁代谢的遗传性疾病:包括铁代谢疾病(如铁转运蛋白病)、铁负荷贫血(如地中海贫血和红细胞生成障碍性贫血)和溶血性疾病 · 过去6个月内高酒精摄入量(>男性每日60 g，女性每日>
40g)b · 非轻度贫血，与地中海贫血特征有关和/或有其他血红蛋白变体(如镰状血红蛋白、HbS)c · 红细胞输注治疗或既往持续红细胞输注(如在重大创伤或重大疾病后)或近期(5年内)铁输注治疗 · 终末期肾病或透析 · 其他形式的二价铁过载，例如，由于暴露于焊接烟雾110 起始消除后重新评估d · 炎性疾病(表现为活动性感染、活动性自身炎性疾病、C反应蛋白水平高于正常范围上限、晚期肿瘤形成、脓毒症和多器官功能衰竭)e · 急性肝损伤(肝酶> 5倍正常值上限) · 前6周中度饮酒(<男性每日60 g，女性每日<
40 g)或酗酒f · 控制不良的糖尿病 · 口服铁补充剂，多种维生素与铁，维生素C补充剂 a该阈值需要在每个人群中进行验证。事实上，这本身就应该是研究的目标。b符合与代谢功能障碍相关的脂肪肝定义，低或甚至中等风险酒精摄入量(>男性30g/天或女性>
20g/天)被认为是一个辅助因子，但它并不排除代谢功能障碍对高铁蛋白血症的贡献以及诊断代谢障碍性铁蓄积的可能性。c不将影响铁或红细胞生成的杂合性突变的存在视为排除标准。d如果可行，最好在至少3个月的生活方式改变咨询后确定分级(对于横断面流行病学研究或临床中心而言，当保障上不可行时，这不是强制性的)。如果可用，通过MRI量化肝脏中的铁蓄积应优先于评估血清铁蛋白水平，以分级代谢性高铁血红蛋白血症。e持续高于正常范围上限的C反应蛋白被视为排除标准，应提示评估其他诊断(参见补充表2)。f待检验的假设是，根据代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MAFLD)的定义，低于该阈值的酒精摄入可被视为一种辅助因素，而非导致高铁蛋白血症的唯一原因。
BOX3 代谢性高铁蛋白血症的拟议分级标准有或没有铁积累 · 在缺乏非侵入性评估的情况下，如果生活方式改变后铁蛋白> 550 ng/ml，则可能怀疑存在铁蓄积，这被确定为辨别非酒精性脂肪性肝病患者是否存在肝铁蓄积的最佳阈值31,82 · 在临床研究和临床实践中，对于铁蛋白>
550 ng/ml的患者，铁蓄积可根据肝活检时组织学铁染色证据(非实质或混合模式)或肝铁浓度> 2，000
μg/g干肝组织、或在男性中去除铁达到耗损> 3.5 g或在女性中> 2.5 g、或肝铁储备增加(如通过MRI以非侵入方式检测到的那样)(根据当地临床方案)来确定，R2 * > 70s-1是首选的一线方法19 代谢性高铁血红蛋白血症分级a · 1级:无明显铁蓄积(铁蛋白< 550
ng/ml，R2 * < 70s-1相当于< 36
μmol/g肝铁) · 2级(代谢障碍性铁蓄积):轻度铁蓄积(铁蛋白水平550–1，000 ng/ml，或代谢性高铁蛋白血症和R2 * 70–140s-1，相当于肝脏中36–74 μm ol/g的铁) · 3级(代谢障碍性铁超载综合征):中度或重度铁蓄积(铁蛋白> 1，000 ng/ml，或代谢性高铁蛋白血症和R2 * > 140s-1，相当于肝脏中铁> 74 μmol/g) a如果可行，最好在至少3个月的生活方式改变咨询后确定分级(对于横断面流行病学研究或在临床中心，如果保障上不可行，则不是强制性的)。如果可用，通过MRI量化肝脏中的铁蓄积应优先于评估血清铁蛋白水平，以分级代谢性高铁血红蛋白血症。b代谢异常铁蓄积和代谢异常铁超载综合征的诊断需要无创性肝铁蓄积证据。R6 鉴于初步证据表明，在MHF稳定期患者中，血清铁蛋白水平可能与组织中的铁蓄积有关，建议在临床研究中通过MRI对肝脏中的铁浓度进行非侵入性估计。在病理生理学研究和临床实践中，对于血清铁蛋白水平高(2级，但特别是3级)和/或存在额外的铁超载临床风险因素的患者，可考虑采用这种方法(如有)。当可用时，组织中的铁浓度应优先于血清铁蛋白水平，用于MHF 分级。(A) (CR)根据《脂肪性肝病临床实践指南》的推荐，采用非侵入性方法对纤维化进行分期后76，通过MRI对肝脏铁水平进行量化(如果可用)，可用于对MHF分期，作为血清铁蛋白水平的补充方法，以更好地表征临床研究中的铁代谢和组织铁储备。还建议在临床实践中对2级(尤其是3级)MHF患者的组织铁水平进行无创评估(基于血清铁蛋白水平)。3级MHF相当于DIOS，需要对肝脏中铁储存量增加进行无创评估，以便进行临床诊断。此外，需要精确的无创标准来诊断DIOS。在可能的情况下，还建议根据血清铁蛋白水平，对2级MHF患者使用MRI进行肝脏铁含量的无创评估。70–140s-1的R2*值将患者分为2级MHF(即代谢障碍性铁蓄积)，或>
140s-1的值将患者分为3级MHF(即DIOS)。根据专家建议和适用于放射科医生的肝脏铁含量无创定量临床实践指南对肝脏中的铁蓄积进行定量，如补充BOX 1中所述(参考文献77,78,79)。尽管用于MHF分级的血清铁蛋白水平和MRI信号界限值是临时性的，并且血清铁蛋白水平和R2*之间的相关性没有得到普遍验证，但提议确定三种铁累积水平以进行颗粒分层。当在地域可获得时，通过T2或R2松弛法估算铁储量是一种可接受的替代方法。当MRI不可用时，在共存肝病患者中，可通过组织学组织样本中的直接铁测量来确定肝脏铁水平的量化。R7 建议根据> 140s-1的R2 *的评估或肝铁储备增加的直接证据，确定MHF和肝铁储备增加患者中是否存在DIOS。(U) (CR)R8 除非另有说明用于相关肝病的管理或用于特定研究目的，否则MHF或DIOS的诊断无需进行肝脏活检。(U) (CR)提议保留首字母缩略词DIOS，用于有严重血清和肝铁负荷证据的个体，汇总见表1。来自大规模人群研究的证据表明，即使是轻微程度的铁累积倾向也可能促进器官损伤，如肝硬化36,80。确定炎症或铁超载的相对贡献仍然是评估MHF患者的一个主要挑战。我们认为，除非另有说明用于相关肝病的管理或用于特定研究目的，否则无需进行肝脏活检来诊断DIOS。补充表2中列出了临床实践中需要考虑的最常见鉴别诊断。补充表3中报告了疑似MHF患者的建议诊断和分期检查。临床管理R9 临床管理应侧重于与心脏代谢风险因素风险增加相关的生活方式因素(如热量摄入和饮食模式、酒精摄入、果糖和盐摄入以及久坐的生活方式)，以及心血管风险因素的药物控制。(U) (CR)补充表4中报告了血清铁蛋白水平与心脏代谢疾病风险之间的关联。血清铁蛋白浓度和肝铁储备增加与2型糖尿病风险、心血管损害和与肝病相关的几种表型(炎症、纤维化和肝细胞癌；补充表4中详述和引用的证据)。这一发现强调了在MHF患者中评估和治疗心血管风险因素的需求未得到满足。提倡健康的生活方式、低加工食品的平衡饮食、定期锻炼和限量饮酒是该疾病临床治疗的基石。R10 在MHF和DIOS患者中，应考虑将铁耗竭疗法作为一种实验性疗法，在功能完善的对照试验中进行试验(U) (CR)。几项研究表明，体内铁储存的增加可能在决定器官损伤方面具有因果关系，铁储存可能是代谢性疾病患者的一个可改变的风险因素。补充表5中显示了对照研究的主要结果，这些研究检测了铁耗竭对与代谢功能障碍相关的高铁蛋白血症患者的影响。病例对照研究表明，静脉采血可能降低脂肪肝和代谢功能障碍患者的胰岛素抵抗81,82。病例对照研究还强调，在经历并维持铁耗竭的高铁血红蛋白血症患者中，肝损害改善(通过肝酶和组织学检测)83,84。此外，在外周动脉血管疾病患者中，铁耗竭与癌症风险降低相关，这些患者多为吸烟者和重度动脉粥样硬化患者85。然而，在一项针对DIOS患者的随机试验中，铁耗竭在短期内并未改善胰岛素抵抗，但与肝酶(即丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶)水平降低相关75。由于所考虑的研究数量少且具有异质性(在选择标准、基线铁储存量、结果和观察持续时间方面)，荟萃分析得出结论，在伴或不伴DIOS的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者中，铁耗竭对丙氨酸转氨酶水平的改善只有轻微影响，但与单独改变生活方式相比，对胰岛素抵抗和肝组织学没有影响86。因此，在临床研究之外，只能在经确认的与脂肪性肝炎相关的严重肝铁蓄积(3级)或对治疗无反应的具有临床意义的肝纤维化患者中考虑铁耗竭。图2:代谢性高铁血红蛋白血症的临床处理 
根据纳入和排除标准评估进行诊断，然后进行铁蓄积分期(通过铁蛋白，如果可用，通过MRI)和器官损伤分期。除目前的代谢功能障碍治疗外，对于铁储存最严重的患者或在临床试验中，可考虑采用铁耗竭治疗。然后对铁存储进行无创监控。献血的作用R11 在无器官损伤和其他“放血/phlebotomy”禁忌症的情况下，具有受控心血管风险因素的MHF患者不禁止献血(U) (CR)。每次献血450 ml，可去除约250 mg铁，约占男性肝脏平均铁储存量的30%，女性约为80%。与不定期献血的个人相比，定期献血的个人通常在较低的身体铁储存水平下达到铁平衡的稳定87。在此基础上，随着20世纪80年代初提出对心血管疾病的铁-心假说88，已进行了多项研究，以评估定期献血是否可通过预防铁超载和心脏代谢并发症来对抗铁毒性和心脏代谢并发症。在普通人群中，频繁献血者(定义为每年2-10次献血)的胰岛素敏感性增加，胰岛素分泌减少，血清铁蛋白水平显著低于非献血者，两组的红细胞压积和血红蛋白的血液浓度相似89。美国的一项大型队列研究报告了献血对非吸烟男性心血管发病率的保护作用(OR 0.67)90。血清低密度脂蛋白胆固醇水平较高者的献血受益大于血清低密度脂蛋白胆固醇水平较低者，而献血对女性没有显著影响。这一发现符合铁-心血管疾病假说，该假说认为“放血/phlebotomy”的保护作用在铁负荷高于女性的男性中更为突出88。此外，在芬兰东部的一项前瞻性流行病学研究中也观察到心肌梗死风险降低88%，该研究包括2862名年龄在42-60岁的男性(153名捐赠者和2529名非捐赠者)，他们接受了平均9年的随访91。然而，这些研究的结果可能会因选择相当健康者献血而产生偏倚，即所谓的健康献血者效应（healthy donor effect）92。针对健康供体效应进行调整的后续研究得出了相互矛盾的结果，这进一步强调了从关于该主题的观察和队列研究中得出结论的困难93,94,95,96,97。不幸的是，关于献血对心脏代谢发病率和死亡率影响的随机对照临床试验似乎几乎不可能进行，这个问题必须通过替代研究设计来解决。未来展望进一步的研究推荐R12 需要进行额外研究，以确定MHF和DIOS开发的特定遗传和环境风险因素(U)。R13 需要进行额外研究以确定MHF患者血清铁蛋白水平与通过MRI测定的肝铁含量之间的相关性(U)。R14 需要进行额外研究，以调查肝脏、脂肪组织和其他器官中的MHF和/或轻度组织铁蓄积是否与胰岛素抵抗、肝病和其他与MHF (U)相关的慢性退行性疾病的发病机制有因果关系。补充表6中报告了该领域未来的主要挑战。列出了与定义、诊断、流行病学、遗传学、病理生理学和治疗相关的特定项目，包括可能通过实施和前瞻性验证MHF共同定义而促进的优化研究设计建议。从病理生理学角度看，主要目标是阐明代谢功能障碍个体血清铁蛋白水平和铁蓄积的决定因素，并阐明铁代谢改变、脂毒性、炎症、胰岛素抵抗和器官损伤之间的关系。从临床角度看，目标应是确定评估血清铁蛋白水平和体内铁储存是否具有临床意义的附加预后价值，以及减少铁储存是否可预防器官特异性并发症并改善代谢功能障碍患者的临床结局。R15 评估MHF或DIOS患者铁耗竭的临床研究，应考虑与临床事件密切相关的生物标志物作为主要结果，并考虑感知的生活质量。这些结果应在足够长的随访时间后评估，至少在活动臂（阳性干预）铁耗竭后3个月评估(A)。为了得出更可靠的结论，有必要进行进一步的多中心随机研究，采用比现有研究更简单的纳入标准和更长的随访时间，并最终评估硬性临床结局(与重大临床事件和/或死亡率的关系比肝酶或胰岛素水平更密切)。特别是，提出了几项建议(如补充表6所述)。在随机对照研究中，应按严重程度对MHF分级。生活方式改变至少3个月后的血清铁蛋白浓度应包含在这些研究的纳入标准中。应标准化铁耗竭方案和铁维持方法，并明确可能使用的支持疗法(如补充叶酸)。至少应在铁储存正常化3个月后检查结果。应考虑在献血者中进行的控制献血频率和倾向评分的观察性研究。应将2型糖尿病、主要心血管事件、癌症和肝脏事件(如肝纤维化进展)的发生率视为转归。持续改变饮食和生活方式习惯仍然是MHF患者的首选治疗干预措施，必要时可通过药物途径控制心血管风险因素17。结论尽管尚未被普遍认为是一个独特的临床实体疾病，但MHF及其分期可能确定了一类个体亚群，在该亚群中，碳水化合物和脂质代谢的改变延伸至铁稳态的破坏，可能由胰岛素抵抗、脂毒性和亚临床慢性全身性炎症触发。与无MHF的代谢功能障碍患者相比，这些患者发生2型糖尿病以及肝脏、心血管和肿瘤疾病的风险似乎更高，这与经典的风险因素无关。相互矛盾的数据表明，组织中的铁蓄积可能与这些心脏代谢性疾病的发病机制有因果关系。尽管这一假设需要在稳健的临床研究中进行评估，但通过达到并维持接近铁耗竭的状态来减少代谢性疾病并发症的可能性值得进一步研究。由于铁缺乏与疲劳和生活质量受损有关，心力衰竭98和2型糖尿病99患者的预后更差，这些研究必须包括对患者相关结果测量的评估，心力衰竭症状应在基线时评估。在这种情况下，无创多器官MRI评估可以同时评估肝脏中的脂质水平、炎症、纤维化、肝和脾铁浓度以及心脏功能98。然而，有两个主要障碍阻碍了该领域随机对照临床试验的设计和实施。第一个障碍是难以找到足够的资金用于通过“放血/phlebotomy”进行常规铁耗竭，第二个障碍是无法进行盲法研究，同时使用“放血/phlebotomy”存在许多混杂因素。有两种策略可以克服进行随机临床试验的困难。第一个是在该领域的基础和转化研究上投入更多资金，旨在更好地定义MHF的分子途径和通过调节铁代谢改善器官损伤的药理学方法。第二个目标是建立一个强有力的研究框架，并生成新的数据，为通过公共资金支持这些研究奠定坚实的基础。在这方面，一个明显的弱点(即目前需要依赖“放血/phlebotomy”来实现铁储存正常化)可能会成为公共卫生系统支持评估这一方法的研究的一个令人信服的论据。事实上，目前全球献血和血液制品短缺，新冠疫情事件加剧了这种情况。扩大献血者群体，同时评估定期献血是否可预防心血管、肝脏和肿瘤疾病的发生，也可能有助于克服这一对公共健康的威胁100。我们认为，目前的共识声明能够朝着这个方向迈出重要的第一步。陈康 2023-03
慢性疾病和常见病会有大量的临床研究证据，临床决策应尽量利用有价值、高强度的证据。一个好的指南或者共识，会按照一定的标准汇聚证据，会有多个该领域内的专家共同讨论，这样会极大的避免个人经验中的偏见，得到相对客观的、更有利于患者的诊治方案。结合指南或共识的个人诊治经验可能更有效。
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