【原】专家论坛｜杨永平：复方中药阻断逆转肝纤维化——超越已知的前沿

临床肝胆病杂志 2023-03-12 发布于吉林

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肝纤维化是多种慢性肝病进展为肝硬化的必由之路，并与肝癌的发生相关，严重威胁患者的生命健康。因此，逆转肝纤维化，对于防治肝硬化、肝癌具有重要意义。肝纤维化是由于多种致病因子导致细胞外基质蛋白(主要是Ⅰ型和Ⅲ型交联胶原蛋白)的积累而形成纤维瘢痕，从而取代了受损的正常组织，改变肝脏正常结构，使其功能逐渐丧失^[1-2]。肝纤维化的发生机制非常复杂，涉及肝细胞损伤、肝脏炎症以及肝星状细胞活化等多个环节，目前临床上尚无有效的化学或生物药物。

中医药是国之瑰宝，在我国复杂难治性疾病防治中发挥了独特优势。肝纤维化在传统中医学里并无记载，随着现代中医学的不断发展，根据其临床表现多将其归属集在“肋痛”“积聚”等，认为其基本证候病机为虚损生积、正虚血瘀^[3]。随着中医对肝纤维化的深入认识，近年来形成了系列抗肝纤维化的复方中成药并在临床获得广泛认可，成为我国临床肝纤维化治疗的主要用药，但是由于一直以来缺乏国际公认的高质量循证医学证据支持，中医药抗肝纤维化的有效性和临床价值受到质疑。

1复方中药逆转肝纤维化的新证据

复方鳖甲软肝片在我国已有三十余年的临床经验，惠及千万慢性肝病患者，临床疗效显著并获得广泛认可，成为我国临床抗肝纤维化一线用药。2013年国家传染病重大专项启动中医中药阻断逆转慢性乙型肝炎肝纤维化临床疗效评价研究，受国家“十二·五”传染病重大专项资助，笔者团队牵头开展了中医药辨证论治方案阻断逆转乙型肝炎相关肝纤维化的临床疗效评价研究。在多个团队的共同努力下，笔者团队的一项复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床疗效评价研究^[4]在2020年获得突破性进展，将晚期肝纤维化或肝硬化的乙型肝炎患者随机分为复方鳖甲软肝片与恩替卡韦联用组(BR组)和安慰剂加恩替卡韦组(对照组)，接受72周治疗。在对705例患者的遵循研究方案分析中，BR组肝纤维逆转率(55.9%) 显著高于对照组(45.8%)。同时，在388例肝硬化的患者中，采用复方鳖甲软肝片联用恩替卡韦后，肝硬化逆转率(53.9%) 也明显高于对照组(42.4%)，表明对于晚期肝纤维化或肝硬化的乙型肝炎患者，在服用抗病毒药物核(苷)酸类似物的基础上联用复方鳖甲软肝片，可以显著提高肝纤维化/肝硬化的逆转率。研究证实了复方鳖甲软肝片阻断、逆转肝纤维化和肝硬化的有效性，其结果发表在美国传染病学会(IDSA)官方期刊The Journal of Infectious Diseases上，为世界范围内慢性乙型肝炎患者防治肝纤维化治疗提供了巨大希望。

从“十二·五”完成双盲72周治疗后，进入到“十三·五”开放性队列研究，结果发现经过双盲治疗72周的患者继续治疗5年后，复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦治疗的患者肝纤维化逆转率高达76.7%^[5]。后续随访研究^[5]结果显示，接受恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗的患者，7年累积肝癌发生率和肝脏相关病死率分别为4.7%和0.2%，明显低于仅接受恩替卡韦治疗组的9.3%和2.2%，分别降低了51.1%和89.9%，相关研究发表在国际肝胆病领域顶级期刊Journal of Hepatology杂志上，获得世界范围内广泛认可。这两项研究为复方鳖甲软肝片阻断、逆转肝纤维化或肝硬化的作用提供了高级别循证医学证据支持，同时也证实其可有效防治慢性乙型肝炎相关肝癌的发生，对于慢性乙型肝炎患者防治肝纤维化、肝硬化乃至肝癌发生具有重大意义。除此之外，笔者团队还对复方鳖甲软肝片的安全性进行了系统评价，证实抗病毒药物联用复方鳖甲软肝片并未增加药物相关不良反应发生率和程度，且未见肝、肾毒性病，安全性良好。这为今后国内外指南制修订提供了科学、严谨、强有力的临床循证医学证据支持，是我国中医药临床研究具有借鉴价值和推广的典范代表。

笔者团队的这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床疗效评价研究采用了国际公认的阻断逆转肝纤维化试验标准，即单一病因必须涵盖肝纤维化不同阶段，包括显著纤维化、晚期纤维化和肝硬化，尤其是肝硬化患者比例达到51.9%^[4]。因此在评价时笔者团队不仅评价了肝纤维化逆转情况，同时对肝硬化逆转也进行了系统评价。同时在评价标准方面，笔者团队采用了前后两次肝组织活检这一国际公认的“金标准”评价肝纤维化程度，其中双盲治疗72周后1000例入组患者接受二次肝穿病例数达到705例，同时病理诊断采用中心实验室，而且由多个专家盲法阅片，降低了系统误差，有效保障了疗效评价结果的科学性和可靠性，这也是国内外极为罕见的如此大规模的具有二次肝纤维化临床样本的肝纤维化临床队列。此外，该项研究也是循证医学与中医药学研究的经典案例，通过符合国际认可的评价体系和标准对中医药开展临床评价研究，获得可供世界范围内推广的中西医结合临床治疗方案，这不仅为患者带来了福音，同时也为中医药国际化推广指明了方向，为中医药临床疗效拿出了强有力的证据，为今后中医药临床研究发挥示范带动作用。

复方鳖甲软肝片由鳖甲、黄芪、冬虫夏草、三七、紫河车、党参、当归、板蓝根、莪术、连翘、赤芍组成^[6-7]，鳖甲有滋阴潜阳、软坚散结之功；冬虫夏草有补益肺肾，益精填髓之效；当归、党参、黄芪能补益气血、健脾补中；赤芍、三七可活血散瘀、通络止痛；板蓝根、连翘能清热毒、散瘀痛；紫河车养血益气；莪术止痛消积^[8]。复方鳖甲软肝片具有软坚散结，化瘀解毒，益气养血之功效^[9]，临床用于慢性乙型肝炎肝纤维化，以及早期肝硬化属瘀血阻络、气血亏虚兼热毒未尽证。基础学研究^[10-12]表明，复方鳖甲软肝片能降低成纤维细胞产生的金属蛋白酶组织抑制剂和Ⅰ型和Ⅲ型前胶原的表达, 对TGFβ/Smad诱导的纤维形成有很强的抑制作用，并可抑制肝星状细胞的增殖。复方鳖甲软肝片总提物及鳖甲中部分活性成分具有降低α-SMA阳性HSC数量、减少肝组织TGFβ1及其mRNA表达等活性，同时复方鳖甲软肝片中莪术、当归、三七中部分成分具有降低TIMP-1、TIMP-2表达量、提升MMPs水平的活性^[13-15]。上述研究表明，复方鳖甲软肝片可能通过多个作用靶点发挥抗肝纤维化的作用。复方鳖甲软肝片联合抗病毒药物治疗可为慢性乙型肝炎患者肝纤维化、肝硬化甚至肝癌的防治带来新的希望。

2复方中药对肝纤维化的治疗效果

近年来，不仅复方鳖甲软肝片抗肝纤维化研究取得突破，同时扶正化瘀胶囊、安络化纤丸等中成药抗肝纤维化研究也在稳步推进。Zhao等^[16]进行了一项随机、双盲、多中心、对照研究，患者分别接受恩替卡韦联合扶正化瘀胶囊治疗和恩替卡韦加安慰剂治疗48周，在132例乙型肝炎肝硬化患者中，恩替卡韦联合扶正化瘀胶囊治疗的患者肝硬化治疗组肝硬化组织学逆转率达到56.06%，比对照组提高15%。美国一项Ⅱ期临床研究^[17]纳入了治疗无效或对干扰素抗病毒治疗不耐受的丙型肝炎患者，分别接受扶正化瘀片或安慰剂治疗48周，随访12周，研究表明扶正化瘀片可以促进基线F3/F4丙型肝炎患者肝纤维化逆转。王宪波及其团队^[18]针对扶正化瘀胶囊对肝硬化患者肝癌发生率的影响进行了回顾性队列研究，将乙型肝炎肝硬化患者分为扶正化瘀组(n=259)和对照组(n=259)，研究结果发现扶正化瘀胶囊联合抗病毒药物治疗组5年内肝癌发生率为10%，比对照组降低了13.2%。

王贵强等^[19]对安络化纤丸逆转肝纤维化的作用也开展了相关临床研究，发现安络化纤丸联合恩替卡韦治疗可显著提高乙型肝炎患者肝纤维化的改善率，在143例基线F≥3的患者中，安络化纤丸联合恩替卡韦治疗78周后改善率为54.74%，远高于恩替卡韦单药组的33.33%；最新的一项临床研究^[20]，共纳入研究585例慢性乙型肝炎患者，经治疗78周后，安络化纤丸联合恩替卡韦组的组织学逆转率为58.42%，比单用恩替卡韦组提高了13.74%，在217例基线F3~4患者中，联用组的组织学逆转率也比恩替卡韦单用组提高17.19%；同时，联用组的炎症改善率(66.83%)也较对照组(52.13%)显著提高，表明安络化纤丸还有助于改善肝脏炎症。

由此可见，中西医结合治疗肝纤维化具有明显的临床疗效优势。后核苷类时代，阻断逆转肝纤维化发生、降低肝硬化和肝癌的发生率、减少肝脏相关病死率，将是中西医结合治疗慢性肝病的未来之路。在当前，我国已被证明了中医药在防治慢性乙型肝炎肝纤维化中发挥不可或缺的作用，未来也将需要更多严谨、科学的临床研究带领肝纤维化治疗走向新的更加可期的未来。

3前沿与展望

中医药抗肝纤维化取得突破的同时，西医也在肝纤维化治疗中不断探索进取，开发形成了多种药物，但是目前还未有真正走向临床的成果，化学药和生物药物开发多是基于单分子、单靶标的逻辑思维，这种思维模式对解决部分成因机制较为单纯的疾病是有效的，但是在解决肝纤维化等成因复杂性疾病时面临极大局限性，往往呈现出“摁下葫芦，起了瓢”的局面。中药主要通过其复杂成分之间的多靶点协同效应发挥作用，因此中医药在治疗肝纤维化等复杂成因相关疾病时独具特色和优势，我国老一辈中医和中西医结合大家在肝纤维化的治疗方面积累了深厚的临床经验和研究基础，并开发形成了复方鳖甲软肝片、安络化纤丸、扶正化瘀胶囊等中药制剂，大量基础研究也证实这些方剂及其中药物在肝纤维化形成的多个靶点、环节发挥了调控作用，但是受制于临床研究的规范性等因素影响，一直缺乏强有力的符合国际标准的临床循证医学证据支持。笔者团队的研究为中医药阻断逆转肝纤维化临床研究开辟了一扇窗，形成了一条路，中医药现代化和国际化离不开传统中医理论，但是也更加需要符合中医药特点且国际认可的临床疗效评价体系和标准，只有这样才能实现中医药为更多世界范围内患者服务，才能推动中医药不断守正创新，不断在新的征程上砥砺前行，取得更加辉煌灿烂的成绩，造福于广大患者。