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一、因素 机体内外环境发生改变超过组织和细胞的适应能力，引起受损伤细胞和细胞间质发生物质代谢、组织化学、超微结构甚至光镜和肉眼可见的异常变化，称为损伤。 引起损伤的因素有如下这些： 1 缺氧和缺血 心肺功能衰竭使动脉血氧含量不足，或贫血和一氧化碳中毒使血液携氧能力下降，或血管阻塞使血液供应量下降，均可导致细胞和组织内氧气及营养供给减少，引起细胞和组织结构破坏及功能丧失 2 生物性因素 包括各种病原生物如细菌、病毒、立克次氏体、支原体、螺旋体、真菌、原虫和蠕虫等。 病原生物侵入机体生长繁殖，造成机械性损伤，诱发变态反应，释放毒素或分泌某些酶，可能迫害细胞和组织的结构与功能 3 物理因素物理性因素超过机体生理耐受引起细胞损伤 如高温、高辐射导致中暑、烫伤或辐射损伤，寒冷导致冻伤，强大电流冲击造成电击伤，机械力破坏引起创伤、骨折等 4 化学性因素 化学性因素包括外源性物质如强酸、强碱、铅、汞等无机毒物，胡桃磷、氰化物等胡桃毒物，蛇毒、蕈毒等生物毒素；见源性物质，如细胞坏死的分解产物，尿素、自由基等某些代谢产物等，引起细胞损伤性变化。药物、卫生刺激等可治疗和预防某些细胞损伤，也可能细胞产生毒副作用 5 营养失衡 营养物质摄入不足或过多，引起机体产生相应病变。 如维生素D、蛋白质和碘的缺乏，分别导致佝偻病（vitamin D deficiency rickets）、营养不良和地方性甲状腺肿；铁、锌、硒等微量元素缺乏，引起红细胞和脑细胞发育障碍；长期摄入高热量、高脂肪，产生肥胖、肝脂肪变和动脉粥样硬化 6 神经内分泌因素 原发性高血压和溃疡病发生与迷走神经长期过度兴奋有关； 甲状腺功能亢进，机体细胞和组织对感染、中性的敏感性增加； 糖尿病（diabetes mellitus，DM）胰岛素分泌不足，全身尤其是皮下组织易伴发细菌感染。 7 免疫因素 机体组织细胞对某些抗原刺激反应过度，引起变态反应或过敏反应：支气管哮喘或过敏性休克； 自身抗原引起组织损伤，如系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）、类风湿性关节炎湿(Rheumatoid arthritis,RA)等； 免疫缺陷病如艾滋病（获得性免疫缺陷综合征或后天免疫缺乏综合症，Acquired Immune Deficiency Syndrome），引起淋巴细胞破裂和免疫功能受损。 8 遗传性缺陷 基因突变或染色体畸变，直接引起子代遗传病，如先天愚型（Down syndrom）、血友病（Hemophilia）、急性溶血性贫血（蚕豆病）等； 遗传物质缺陷使子代产生容易诱发某些疾病的倾向（遗传易感性）。 9 社会心理因素 冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、原发性高血压、消化性溃疡甚至某些肿瘤，与社会心理因素密切相关，称心身疾病。 医务工作者防止因卫生服务不当引起的医原性伤害，如医院获得性感染、药源性损伤等 二、损伤机理 主要表现为细胞膜和线粒体损伤、活性氧类物质和细胞质内游离鸟瞰增多、缺血缺氧、化学毒害和遗传物质等 （一）损伤细胞膜 机械力直接作用、酶溶解、缺血缺氧、活性氧类物质、细菌毒素、补体成分和细胞质内游离钙增多、离子泵和离子通道的化学损伤等，破坏细胞膜膜性结构的通透性和完整性，影响细胞膜的信息和物质交换、免疫应答、细胞分裂与分化等功能 早期表现为选择性膜通透性丧失，最终导致明显的细胞膜结构损伤。 形态学：细胞膜相结构损伤使细胞和线粒体、内质网等细胞器肿胀。细胞表面微绒毛消失，小泡形成。细胞膜和细胞器膜脂质变性，呈螺旋状或同心圆状卷曲，形成髓鞘样结构。溶酶体𣬰破损，释放大量酸性水解酶，导致细胞溶解。细胞坏死大多从细胞膜通透性功能紊乱开始，以细胞膜完整性丧失为终结。 （二）损伤线粒体 线粒体是细胞内氧化磷酸化和ATP产生的主要场所；参与细胞生长分化、信息传递和细胞凋亡等过程。 线粒体损伤：线粒体肿胀、空泡化，线粒体嵴变短、稀疏甚至消失，基质内出现含钙无定形致密体。 线粒体 ATP生成下降、消耗增多，致使细胞膜钠泵和钙泵功能障碍，跨膜转运蛋白和脂质合成下降，磷脂脱酰基及再酰基化停滞。 线粒体损伤常伴纵横细胞色素C向细胞质中渗透，启动细胞凋亡。线粒体氧化磷酸化中止后，细胞产生酸中毒，最终细胞坏死。 （三）活性氧类物质（AOS）损伤 AOS又称反应性氧类物质，包括处于自由基状态的氧（如超氧自由基、羟自由基）、次氯酸自由基、一氧化氮自由基及不属于自由基的一氧化氮等 自由基是原子最外层偶数电子 失去一个电子后形成的基团，具有强后半体活性，可被铁和铜离子激活。 AOS可以是细胞正常代谢的内源性产物，也可以由外源性因素产生，极易与周围分子反应释放能量，促使周围分子产生产生毒性自由基，形成链式放大反应，进一步引起细胞损伤。 细胞内同时存在生成AOS的体系和拮抗其生成的抗氧化剂体系。正常小量生成的AOS会被超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（ Glutathione peroxidase，GSH-Px）、过氧化氢酶（CAT）及维生素E等细胞内外抗氧化剂清除在缺血、缺氧、细胞吞噬、化学性放射性损伤、炎症及老化等过程中，细胞内AOS生成姿色，通过生物膜脂质过氧化、非过氧化线粒体损伤、DNA损伤和蛋白质交联等几个靶作用点，改变脂质、蛋白质、核酸及碳水化合物分子构型，引起膜相结构脾支以层稳定性下降，DNA单链破坏与断裂，促进含硫蛋白质相互交联，直接导致多肽破裂成碎片。 （四）细胞质内游离钙损伤 细胞内游离钙与细胞内钙转运蛋白结合贮存于内质网、线粒体等处钙库内。细胞膜ATP钙泵和钙离子通道，参与胞质内低游离钙浓度调节。细胞缺氧、中毒时，ATP减少，钙离子转换蛋白被激活，细胞膜对钙通透性增高，钙从细胞内泵出减少，钙离子内流净增加，加之线粒体和内质网快速释放钙，导致细胞内游离钙增多，促进酶活化而损伤细胞。 （五）缺血、缺氧损伤 局部细胞组织动脉血液供应不足称缺血。缺血引起营养物质和氧供应障碍，前者称营养不良，后者称缺氧。缺氧指细胞不能获得足够的氧，或者氧利用障碍。 细胞缺血、缺氧会导致线粒体氧化磷酸化受抑。ATP形成减少，磷酸果糖激酶（Phosphofructokinase, PFK，6-磷酸果糖激酶-1）和磷酸化酶(phosphorylase)活化。细胞膜钠-钾泵、钙泵功能低下，细胞内钠、钙离子蓄积，水分子增加。 缺血缺氧使活性氧类物质增多，引起脂质崩解，细胞骨架破坏。 缺血后血流恢复 （六）化学性损伤 化学药物包括药物造成化学性损伤：全身性化学性损伤如氯化物中毒；局部性化学性损伤如接触强酸强碱对皮肤黏膜损伤。某些化学物质对器官有特异性：如四氯化碳引起肝损伤。 化学性损伤途径： 化学物质本身有直接细胞毒作用：如氰化物迅速封闭线粒体细胞色素氧化酶系统，导致猝死；氯化汞中毒，汞与细胞膜含硫蛋白结合，损害ATP酶依赖性膜转功能；抗肿瘤药物和抗生素，通过类似作用伤及细胞； 代谢产物对靶细胞的细胞毒作用：肝、肾、骨髓和心肌为毒性代谢产物的靶器官；细胞色素P450复合功能在代谢中重要作用； 诱发过敏反应等免疫抑制损伤，如青霉素引发Ⅰ型变态反应； 诱发DNA损伤。 （七）遗传变异 先天遗传或胚胎时期及生后。 化学物质和药物、病毒、射线等，损伤核内DNA，诱发基因突变和染色体畸变，使细胞发生遗传变异。 结构蛋白合成低下，细胞缺乏生命必需的蛋白质； 阻止重要功能细胞核分裂； 合成异常生长调节蛋白；引发先天性或后天性酶合成障碍。 |
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