MCE | 丙型肝炎病毒的终结之路

Harvey J. Alter 对输血相关性肝炎的系统研究表明，一种未知病毒是慢性肝炎的常见病因；Michael Houghton 使用了一种未经验证的策略，分离了新病毒丙型肝炎病毒 (Hepatitis C virus) 的基因组；Charles M. Rice 提供了最终的证据，表明仅丙型肝炎病毒就能导致肝炎。他们的发现为设计高度敏感的血液检测提供了支持，从而消除了世界上很多地区输血传播肝炎的风险，也使能够治愈该病的抗病毒药物的开发成为可能。

目前，有五类已知的肝炎病毒：甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒 (A、B、C、D 和 E 型)。丙型肝炎病毒 (HCV) 是一种有包膜的单链 RNA 病毒，是丙肝的病因，可能会导致肝硬化和肝细胞癌。HCV 发现也使得针对丙型肝炎的抗病毒药物得以快速开发，目前丙肝已经可以临床治愈。当然，HCV 能被攻克，DAAs 绝对功不可没，那么这个 DDA 为何物呢？

DDAs (Direct-acting antivirals)：直接抗病毒药物，特异性靶向 HCV 生活周期中病毒蛋白，从而破坏病毒的复制。DAAs 主要包括三大类：抗 NS3/4A 蛋白酶抑制剂 (Protease inhibitors, PIs)，抗 NS5B 和抗 NS5A 抑制剂。自 2011 年以来，多种 DAAs 获 FDA 批准用于治疗 HCV 感染，目前，已证明 DAAs 降低病毒 RNA 水平，在约 95％ 的治疗患者中达到持续病毒学应答 (SVR)。

HCV 蛋白结构与 DAAs 靶点^[4]

HCV 基因组大小约为 9.6 kb，编码三个结构蛋白 (Core, E1 和 E2)，七个非结构蛋白 (NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A 和 NS5B)。HCV 的非结构蛋白对于病毒复制是不可或缺的，例如，NS3 能与 NS4A 形成复合物并将 HCV 结构蛋白裂解为活性形式；NS4A 是将 NS3 锚定在胞内膜上形成 NS3/NS4A 复合物的辅助因子，参与 HCV 多聚蛋白翻译后加工，NS4A 还可以保护复合物不被蛋白水解降解；NS5B 是一种病毒 RNA 依赖性 RNA 聚合酶 (RdRp)，被 NS3 和 NS5A 调控，是 HCV mRNA 复制和转录所必需的。

1、蛋白酶抑制剂 (抗 NS3/4A)

NS3/4A 负责 HCV 多蛋白前体的四个连接点的蛋白水解切割：NS3/NS4A (自我切割)，NS4A/NS4B，NS4B/NS5A 和NS5A/NS5B。而 NS3/4A PIs，例如第一代 PIs 波普瑞韦 (Boceprevir) 和 (Telaprevir) 阻断了将病毒蛋白裂解为结构性和非结构性蛋白，从而抑制了病毒复制，。

2、NS5A 抑制剂

NS5A 是最神秘的 HCV 蛋白，长期以来一直被认为是潜在的抗病毒靶标，因为它对早期病毒 RNA 复制和后期病毒组装至关重要。Daclatasvir 和 Ledipasvir 靶向结合到 NS5A 的结构域 I (氨基酸残基 1-213)，进而导致 RNA 的复制和病毒颗粒的装配的阻滞。

3、NS5B 聚合酶抑制剂

NS5B 聚合酶抑制剂是抑制 RNA 依賴性 RNA 聚合酶 (RdRp) 的抑制剂。根据结合位点，它们被进一步分类为核苷 (Nucleoside) 和非核苷 (Non-nucleoside) 抑制剂，核苷抑制剂模仿天然聚合酶底物，导致链终止，导致不完全翻译，而非核苷抑制剂通过变构机制抑制聚合酶的催化效率，诱导构象变化，并下调聚合酶的活性。尿苷核苷酸类似物 Sofosbuvir 竞争性地阻断 NS5B 聚合酶，终止的 HCV RNA 的合成。NS5B 聚合酶的催化位点在所有 HCV 基因型中也高度保守，因此它是一个非常理想的靶点。

DAAs 直接对抗 HCV 的效果良好，HCV 的遗传变异性和耐药性也是 DAAs 正在面临和解决的问题。

相对于 HCV “难搞”的兄弟 HBV，HCV 似乎老实很多。从 HCV 的发现到治愈，是人类战胜病毒疾病的一次伟大实践，也给其他病毒性的慢性疾病，如乙肝、HIV 的治疗带来了希望。同时，对病毒结构和感染机制探索，以及新靶点和靶向药物的开发显然尤为重要。

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缩写：

RdRp: RNA-dependent RNA polymerase

SVR: Sustained virological response

参考文献

1. Jiaye Liu. Review of direct-acting antiviral agents for the treatment of chronic hepatitis C. Hepatology. 2018 Jan; 67(1): 453-454.
2. Jiaye Liu. Hepatitis B reactivation in chronic hepatitis C patients treated with interferon or pan-oral direct-acting antivirals. Hepatology. 2018 Jan; 67(1): 453-454.
3. Irshad M, Gupta P, Irshad K. Molecular targeting of antiviral drugs used against hepatitis C virus infection. Hepatoma Res 2018; 4: 23.
4. Kumthip, K., Maneekarn, N. The role of HCV proteins on treatment outcomes. Virol J 12, 217 (2015).
5. O.L.Bryan-Marrugo, et al. History and progress of antiviral drugs: From acyclovir to direct-acting antiviral agents(DAAs) for Hepatitis C. Medicina Universitaria. 2015. 17 (68): 165-174.

6. Harmeet Kaur Bhatia, et al. Sofosbuvir: A novel treatment option for chronic hepatitis C infection. J Pharmacol Pharmacother. 2014 Oct-Dec; 5(4): 278–284.