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近几年大家不难发现抗肿瘤药物相关的临床研究和新药上市始终处于井喷状态，看懂这些新药的临床研究可以说是肿瘤临床医师尤其是肿瘤内科医师来说是一项必备技能。 而抗肿瘤药物临床研究的终点是药物临床研究中最重要、最关键的指标，对此笔者根据国家药品监督管理局药品评审中心下发的《抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则（试行）》，全面盘点比较抗肿瘤药物临床研究的疗效终点相关解读。 抗肿瘤药物临床试验最常用的疗效终点有总生存期（Overall Survival, OS）、客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）、无进展生存期（Progression Free Survival, PFS）等。 与客观缓解率 ORR 类似的终点有疾病控制率（Disease Control Rate, DCR）。 与 PFS 类似的终点还包括无病生存期（Disease Free Survival, DFS）、无事件生存期（Event Free Survival, EFS）、疾病进展时间（Time To Progression, TTP）、治疗失败时间（Time To Treatment Failure, TTF）。 
图：常见抗肿瘤药物临床试验临床终点总结；图源：作者 定义：指从随机化开始（或单臂试验中治疗开始）到任何原因导致死亡的时间。定位：OS 为唯一仅基于生存事件的终点，相对客观并且精确可测，因而其是随机对照临床试验中衡量抗肿瘤药物临床获益的最可靠终点，被誉为抗肿瘤药物来临床研究终点的金标准。OS 的改善具有统计学显著性和临床意义，可用来支持试验药物的常规新药上市申请。优点：广泛应用认可的临床获益终点，基于客观和定量，精确且易于测量评估。缺点：临床试验中常常会用到 5 年生存率，通常需要大样本和更长的随访。研究结果可能受交叉和后续治疗的影响，研究结果中包括非肿瘤死亡也会影响到结果的准确性。笔者发现，在某些药品厂商的介绍推荐会上，厂家推广员为突出自家药品的 OS 疗效，会与其他厂家的同类药品 OS 结果进行横向比较。注意比较不同试验的 OS 是不可靠的，因不同试验在患者选择、标准治疗（Standard of Care, SOC）以及最佳支持治疗（Best Supportive Care, BSC）等方面均可能存在异质性，因此在单臂试验中应谨慎使用和解读 OS。定义：指按照公认的缓解评价标准（如实体瘤 RECIST 1.1 版），肿瘤体积缩小达到预先规定值（CR/PR）并能维持最低时限要求的患者比例。实体瘤的缓解可以是完全缓解（Complete Response, CR）或部分缓解（Partial Response, PR）, 对于非实体瘤的评估则有一些其它评价标准。定位：ORR 是一种直接衡量药物抗肿瘤活性的指标，也是基于肿瘤测量的最普遍的终点，在单臂试验中进行评价。ORR 一般不能作为药物获批的依据，对于一些 ORR 疗效明显或突破性药物，尤其临床急需药，可通过 ORR 结果获得药品审批部门临时快速获批，但后续还需补充其 PFS 或 OS 结果。优点：通常更小的样本量，更短的随访时间。疗效归因于药物，排除疾病自然进程通常基于客观和定量的评估，更适于富集人群试验。缺点：ORR 最大缺点是 ORR 疗效可能不能转化成生存获益，在评价 ORR 过程中需要频繁影像评估，ORR 也不是药物临床获益直接测量。而且单独使用 ORR 可能无法充分描述试验药物的抗肿瘤活性，故需要同时描述性分析缓解持续时间（即从初始肿瘤缓解到疾病进展或任何原因导致死亡的时间，以先发生者为准）和至缓解时间。定义：指按照公认的缓解评价标准（如实体瘤 RECIST 1.1 版），肿瘤经治疗后获得缓解（PR+CR）和病变稳定（SD）并能维持最低时限要求的患者比例。疾病控制率（DCR）与客观缓解率（ORR）的临床研究意义基本是一直的，两者区别是：疾病控制率（DCR）包含肿瘤保持 SD（稳定）患者，即：DCR = CR+PR+SD；ORR = CR+PR。肿瘤能长时间控制在 SD（稳定）也是药物治疗有效的表现之一，对于通过稳定疾病病情使患者临床获益的药物，也可以分析疾病控制率（DCR）。定义：指从随机化开始（或单臂试验中治疗开始）至肿瘤进展或任何原因导致死亡（以先发生者为准）的时间。定位：PFS 基于肿瘤测量的终点，其本身主要考察药物抗肿瘤活性，在一定程度上兼顾了药物的安全性和患者生存（意外死亡），通常情况与 OS 结果密切相关。一些免疫联合化疗在一线非小细胞肺癌临床研究，以及如舒尼替尼、索拉非尼在晚期肾细胞癌等，都通过 PFS 作为主要终点获批。但近几年，FDA 对 PFS 结果认可度并不高，药品获批一般还是以 OS 结果为准。优点：相较于 OS 通常较少的样本量、较短的随访时间。研究通常基于客观和定量的评估，不受交叉和后续治疗影响，可信度更高。缺点: 虽说 PFS 与 OS 关联性很高，但同样存在可能不能转化成生存获益。PFS 评估需要频繁的影像评估、可能存在评估偏移。更重要的是，PFS 结果会受到评估间隔的影响，不同试验间对于 PFS 的定义和删失规则的规定也可能不同，因此需事先明确定义。- 无病生存期（DFS）是指从随机化开始（或单臂试验中治疗开始）至疾病复发或任何原因导致死亡的时间（以先发生者为准）。
- 无事件生存期 (EFS) 是指从随机化开始（或单臂试验中治疗开始）到首次发生以下任何事件的时间：疾病进展而无法进行手术治疗、局部或远处复发、任何原因导致的死亡等。
定位/优缺点：等同无进展生存期（PFS）。无进展生存期（PFS）、无病生存期（DFS）、无事件生存 (EFS) 三者为类似意义的终点。- 无病生存期（DFS）主要评价疾病复发，多用于评价手术治疗或放疗后的辅助治疗。
- 无事件生存期 (EFS) 相比无病生存期（DFS）增加了手术治疗指征，多用于评价手术治疗或放疗前的新辅助治疗。
当生存期延长使得难以将 OS 作为主要终点时，DFS、EFS 可作为重要的终点指标。如乳腺癌、结直肠癌辅助治疗可将 DFS 作为主要终点，乳腺癌根治术前的新辅助治疗可将 EFS 作为主要终点等。DFS 和 EFS 均包括非肿瘤死亡，早期或局部进展期肿瘤的未进展死亡相较晚期肿瘤可能会带来更多的偏倚。若将长期失访后发生的死亡均定义为疾病复发，可能将因此高估了疗效。而区分肿瘤/非肿瘤死亡，删失非肿瘤死亡，则可能在判断死亡原因时产生偏倚。- 疾病进展时间（TTP）是指从随机化至出现肿瘤客观进展的时间，不包括死亡。
- 治疗失败时间（TTF）是指从随机化至治疗失败或退出试验的时间，退出试验的原因可为患者要求、疾病进展、死亡或不良事件等。
定位/优缺点：等同无进展生存期（PFS）。两者定位也均为 PFS 类似终点，这两种终点的分析通常考虑为敏感性分析，其结果不能作为确证性研究结论的主要证据，可以用于支持主要终点 PFS 的结果。疾病进展时间（TTP）、治疗失败时间（TTF）、无进展生存期（PFS）三者区别：TTP 与 PFS 相比排除了死亡，虽然能更客观地体现药物的抗肿瘤作用，但也因不包括死亡，其与 OS 的相关性也低于 PFS。 TTF 与 PFS 相比，综合了药物的有效性和安全性特征，包括了全因治疗失败并包括了死亡，但停药判断可能受主观影响，不如影像学评估客观。
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