学术经纬
▎药明康德内容团队编辑
阿尔茨海默病（Alzheimer’s diseases, AD）是一类以认知、情感障碍为主要表现的严重神经退行性疾病。随着人口老龄化的进程，AD患者人数日益增加。目前中国约有1000万AD患者，约占世界AD患者总人口的1/4。然而，目前靶向淀粉样斑块和磷酸化Tau蛋白的AD新药开发虽有进展，但疗效相对有限。寻找改善AD认知情感障碍的新策略，成为当今神经科学研究的热点和难点问题。
渐进式的记忆衰退，以及抑郁、焦虑等情感障碍是AD的典型早期症状，而海马神经元的丢失和功能障碍，则与上述症状密切相关。近年来的研究发现，海马齿状回的神经干细胞可以终生产生新生神经元（Adult born neurons, ABN），对于维持记忆、情感等行为起着重要作用。但在AD进程中，这个被称作成年海马神经发生（Adult hippocampal neurogenesis, AHN）的过程受到明显抑制。对AD患者和模式动物的研究指出，ABN数量急剧降低且功能受损，可能是引起记忆和情感障碍的重要原因。
那么反过来，如果能恢复ABN的数量与功能，是否就能改善AD患者的认知情感障碍？
本周，北卡罗来纳大学教堂山分校宋娟课题组博士后李亚东（现单位为上海交通大学医学院松江研究院）、罗艳佳（现单位为上海交通大学医学院第九人民医院）等在Cell Stem Cell期刊发表研究论文，提出了通过调控ABN的数量、成熟度和活性，改善AD认知情感障碍的新策略。研究人员指出，这项策略有望成为干预AD认知和情感障碍的全新方法。
宋娟课题组长期研究调控AHN的神经环路以及ABN调控记忆情感的作用和机制。课题组最近研究发现，刺激下丘脑乳头上核（supramammillary nucleus，SuM）可以明显增加成年小鼠海马ABN数量和成熟度。SuM在觉醒、学习记忆和运动等行为调控中发挥重要作用，介导了新环境和运动刺激等调控AHN的作用。此外，通过化学遗传学（chemogenetics）手段激活SuM环路修饰的ABN，可以促进空间记忆提取，对抗焦虑样行为。这些发现为实现AD认知情感障碍的干预指出了潜在的方向。
在最新论文中，研究团队首先使用谱系示踪对一批AD模型小鼠进行观察，他们发现在3.5个月时这些小鼠的AHN已经受损，神经干细胞和分裂的神经前体细胞数量明显降低，但此时AD小鼠并未表现出空间记忆和情感障碍。而在4.5个月时，受损的神经干细胞发育成ABN，这时小鼠ABN数量显著降低，并且表现出明显的记忆和情感障碍。由此说明，AD小鼠的AHN损害早于记忆情感障碍，因此对AHN的干预可能改善AD认知情感障碍。
为了实现这一目标，研究团队的第一项方案是激活AD小鼠的ABN，将这些神经元唤醒。但很遗憾，通过化学遗传学手段激活了4.5个月AD小鼠的ABN后，它们的空间记忆和焦虑抑郁等情感障碍没有得到改善。
对此研究人员猜测，这可能是因为AD小鼠的ABN数量降低且功能受损。因此，第二项方案便是增加ABN的数量。研究团队使用光遗传学法（optogenetics）刺激5个月大AD小鼠的SuM，成功促进了ANH，ABN的数量和突触连接均得到改善。但遗憾的是，AD小鼠的记忆情感功能并未明显提高。
因此，无论是激活受损的ABN还是单纯增加ABN数量，均不足以改善AD小鼠记忆情感功能。于是，研究人员提出了新的思路，那就是综合前两项方案，分别调控ABN数量、成熟度和活性，以最大程度实现对记忆情感功能的改善。
为此，研究团队首先通过光遗传学刺激4.5个月AD小鼠的SuM，增加ABN数量和成熟度；而后使用化学遗传学激活SuM环路修饰的ABN，增加其活性。结果显示，小鼠的空间记忆损害和抑郁样行为得到改善，恢复至健康小鼠的水平。随后，对病理进程较慢的另一种AD小鼠模型的实验也得到了类似的结论，AD小鼠的记忆情感障碍得到改善。
以上结果表明，靶向ABN，通过刺激SuM环路增加ABN数量和成熟度，再激活经过SuM环路修饰的ABN，能够实现对AD小鼠认知和情感障碍的拯救。
▲激活SuM环路修饰的ABNs改善AD小鼠记忆和情感障碍（图片来源：参考资料[1]）
接下来，研究人员继续探索了激活SuM环路修饰的ABN改善记忆和情感的神经环路和分子机制。
研究人员发现，激活SuM环路修饰的ABN，可以激活海马脑区长时程突触可塑性（LTP）、神经元活性、突触发育和小胶质细胞吞噬作用等信号通路，而激活没有SuM修饰的ABN则未发生以上改变。进一步研究发现，在海马的各个亚区中，上述通路中几种关键蛋白的磷酸化水平会在其中的齿状回、CA3和CA1区发生不同程度的改变。
进一步的功能检验指出，激活SuM环路修饰的ABN可能通过改变海马突触可塑性、神经元活性改善AD认知情感功能，同时促进小胶质细胞吞噬淀粉样斑块的作用。不过，小胶质细胞吞噬淀粉样蛋白斑块的长期效应仍有待进一步研究。
▲激活SuM环路修饰的ABNs改善AD小鼠记忆和情感功能（图片来源：研究团队供图）
综上，该研究发现，通过综合改善ABN数量、成熟度和神经元活性的策略，只需激活大约300个经过SuM环路修饰的ABN，即可改善AD小鼠认知情感障碍。激活SuM环路修饰的ABN提高海马神经网络活性、促进小胶质细胞对淀粉样斑块的吞噬作用，在分子机制上提供了潜在的蛋白靶点，为临床转化和药物开发提供方向。李亚东博士表示，接下来研究团队将进一步关注觉醒系统调控AD认知损害的机制。
北卡罗来纳大学教堂山分校（UNC）药理学系博士后李亚东和罗艳佳为论文共同第一作者，宋娟为通讯作者。UNC Ling Xie研究员、 Xian Chen教授和Leon Coleman副教授为该研究做出重要贡献。
专家点评
段树民院士（中国科学院院士， 浙江大学教授、医药学部主任，复旦大学脑科学转化研究院院长，上海交通大学松江研究院院长）
记忆的发生和调控机制以及如何改善神经退行性疾病（如AD）的记忆障碍是当今神经科学研究的热点和难点问题。宋娟课题组的最新研究从全新的角度提出调控经过下丘脑SuM神经环路修饰的海马新生神经元可能是改善AD小鼠记忆和情感障碍的新策略，并在机制上做出探索：发现激活SuM修饰的海马新生神经元增强海马突触可塑性，增加小胶质细胞对淀粉样斑块的吞噬作用，扩展了调控海马神经发生改善记忆的机制。
有趣的是，下丘脑SuM核团是重要的促觉醒脑区。我们前期研究发现激活基底前脑胆碱能神经元促觉醒（韩勇，Current biology, 2014），而基底前脑胆碱能神经元对海马依赖的记忆编码发挥重要调控作用，且在AD中受损。以上研究提示觉醒系统受损在AD记忆障碍发生中可能发挥重要作用。
黄志力教授（复旦大学基础医学院教授、药理学系主任，中国睡眠研究会理事长）
觉醒是记忆和情感等行为的生物学基础，觉醒异常会导致记忆和情感障碍。宋娟课题组专注于下丘脑觉醒核团乳头上核（SuM）控记忆的作用和机制研究，在前期发现SuM促进记忆提取（eLife, 2020）的基础上，提出SuM通过调控海马神经发生促进学习记忆的作用和新机制（Nat Neurosci, 2022; Curr Opin Neurobiol, 2023），并将该策略应用于AD认知情感障碍的干预（Cell Stem Cell, 2023）。
AD的觉醒睡眠障碍的发生早于记忆损害，该研究的发现提示干预觉醒系统可能是改善AD记忆障碍的新策略。
课题组招聘
上海交通大学李亚东课题组诚聘副研究员和博士后：
李亚东（联系方式：yadlee@126.com）：上海交通大学松江研究院研究员，独立PI，博士生导师。研究方向：①睡眠觉醒的发生机制和对学习记忆的调控作用。②阿尔茨海默病认知情感障碍的干预策略。③成年海马神经发生的调控和对记忆情感行为的作用。李亚东课题组主要在生理和病理（神经退行性疾病）状态下，研究觉醒调控记忆的作用和机制，使用EEG/EMG记录、在体/离体电生理、高分辨率单/双光子成像、在体多通道钙信号记录、蛋白质组学和光/化学遗传学操控方法等技术，发现了腹侧基底神经节环路中伏隔核和腹侧苍白球两个重要的觉醒核团，为进一步研究觉醒调控记忆的神经环路夯实了基础（Molecular Psychiatry，2021；Nature Communications，2018）；揭示了下丘脑觉醒环路促进成年海马神经发生、改善记忆的独特机制，提出了通过提高觉醒水平，促进海马神经发生改善学习记忆的新思路（eLife，2020；Nature Neuroscience，2022；Current Opinion in Neurobiology, 2023），并初步应用于改善AD认知和情感障碍（Cell Stem Cell，2023）。
