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理论学习有感： 前言：前些时间刷到一篇文章，是关于肺段切除治疗早期肺癌适应证相关的研究综述。我觉得其中有许多内容非常值得一读，也与自己之前反复表达的一些观点有类似之处。今天与大家一起学习下，并提出自己的感悟供结友交流。 吴卫兵，徐文正，陈亮 南京医科大学第一附属医院 胸外科（南京 210029） 通信作者：陈亮，Email：clbright0909@njmu.edu.cn 关键词：肺段切除术；早期肺癌；适应证；肿瘤大小；磨玻璃结节；病理亚型；肿瘤位置；综述 引用本文：吴卫兵，徐文正，陈亮. 解剖性肺段切除术治疗早期肺癌适应证的研究进展. 中国胸心血管外科临床杂志, 2023, 30(4). doi: 10.7507/1007-4848.202209010 为了篇幅以及看起来更加精炼，我们挑其中重点性、结论性的内容来学习。 感悟：我其实在自己的科普文章中反复讲，以磨玻璃为表现的早期肺癌不同于传统实性肺癌，它们的发病原因、生物学行为、多原发的比例等都明显不同。将传统肺癌的诊疗指南套用在磨玻璃为表现的早期肺癌上，标本术式仍沿用“解剖性肺叶切除加淋巴结清扫”来指导其治疗，存在合规的过度嫌疑。而且同样的浸润性腺癌，其病理亚型、高危因素有无会非常明显的影响其预后，TNM如果不出台专门针对这类早期肺癌的分期标准，也势必会过度治疗，对病人造成无效的过于积极的治疗。手术方式的选择上，如果某些类型的早期肺癌非常惰性、随访稳定的时间很长、随访到有进展后再处理不会影响预后，切了之后又都从来没有碰到有转移的，那么必定在合适的时机干预，并尽量局部楔形切除就可以，甚至不需要肺段切除也是可行的，比如不典型增生、原位癌与微浸润性腺癌，它们的术后5年生存率均为100%。那么还有肺段切除或淋巴结采样的必要吗？即使浸润性腺癌，如果是贴壁型，同样基本不会转移，有文献报导其5年生存率达98.4%。个人同样强烈推荐不必肺叶切除。 感悟：LCSG821研究是奠定肺癌肺叶切除地位的多中心随机对照前瞻性研究，但它始于1982年，那时候CT的普及程度，肺癌的病理类型、手术操作技术、致病原因以及疾病谱的组成都与过了40余年的现在明显不同，仍以当时的理念指导现在的治疗，显然不是与时俱进的。特别是含GGO成分的肺癌的大量检出，导致早期肺癌的预后明显不同于传统，即使是T1a的5年生存率达92%，仍是由于大部分病例是传统实性肺癌的，如果单独或加入近些年大量的含磨玻璃密度成分的早期肺癌，其治疗效果必再上一个台阶。下面这个研究的结论表现含贴壁成分的浸润性腺癌的预后情况明显好于指南所说的5年生存率：
没有微乳头或实体成分的含贴壁成分的浸润性腺癌，5年总生存率达98.4%;即使含微乳头或实体成分，只要含贴壁成分也有96.6%的5年生存率。还用传统肺癌得出的结论套用在近些年的含磨玻璃成分的肺癌上，还能正确指导治疗吗？ 1 肿瘤大小研究 自20世纪60 年代起，肺叶切除术作为治疗肺癌的标准术式。随后许多胸外科医生为进一步保护肺功能，对部分患者尝试应用妥协性肺段切除或意向性肺段切除术。但当时并无高级别的循证医学证据支持肺段切除术可以获得不亚于肺叶切除术的肿瘤学疗效。1982 年由Ginsberg 主导LCSG821揭示相比于肺叶切除组，亚肺叶切除组复发率增加了75%，原因是局部复发率增加了近3倍，总死亡率增加了30%，其中肺癌相关死亡率增加了50%。所以肺叶切除术仍是外周T1N0 期NSCLC患者的首选术式。 但也有其他研究表明对于小于或等于2厘米的早期肺癌，效果是相当的。2003 年Koike等回顾性研究了意向性亚肺叶切除对比肺叶切除治疗直径≤ 2 cm早期肺癌的肿瘤学疗效，结果显示亚肺叶切除5年OS 为89.1%，肺叶切除5年OS为90.1%，两组预后无显著差异。2006年Okada等开展了一项类似的研究，结果显示305例亚肺叶切除的5年OS为89.6%，262 例肺叶切除的5年OS为89.1%，两组预后无显著差异。由于分期方法的进步及高分辨率CT的广泛使用，越来越多小肺癌被检出，美国癌症和白血病B组与国家癌症研究所的癌症治疗评估项目于2007 年批准了一项多中心RCT，比较肺叶切除和亚肺叶切除对≤2 cm周围型NSCLC的疗效。长期随访结果显示：主要终点即无病生存率（DFS）在两组间差异无统计学意义。结论是：对于≤2 cm且病理证实肺门和纵隔淋巴结为阴性的周围型NSCLC，亚肺叶切除术疗效不差于肺叶切除术。 感悟：虽然对于早期肺癌的标准术式仍是肺叶切除，但多项研究提示在小于等于2厘米的早期肺癌中，亚肺叶切除的效果并不差于肺叶切除。特别是病理证实肺门和纵隔淋巴结阴性的周围型非小细胞肺癌。 2 肿瘤实性成分占比研究 大量研究表明GGO为主（即CTR<0.5）的肺腺癌患者在手术切除后可获得良好预后。2002 年Suzuki 等报道了69例GGO为主肺癌的临床病理特征，结果显示均为临床Ⅰ期，均未发生淋巴结受累或淋巴管侵犯。为了建立病理非侵袭性早期肺癌的放射学诊断标准，日本临床肿瘤研究组于2002年开始的队列研究（JCOG0201），对545例接受肺叶切除的患者进行分析，观察CT影像与病理侵袭性的相关性。2013 年发表的JCOG0201 研究长期随访结果显示，中位随访期为7.1 年，患者的5 年OS 为90.6%；在直径≤3 cm的肺癌中，CTR≤0.5和CTR>0.5 的5年OS分别为96.7%和88.9%，差异具有统计学意义。直径≤3 cm且CTR≤0.5可定义为非侵袭性肺癌。 前瞻性的JCOG0804 研究最终纳入333 例患者，其中314 例接受亚肺叶切除术（258例为楔形切除，占82%）患者的5 年无复发生存率（RFS）为99.7%，没有局部复发。结论：在保证足够切缘的情况下，亚肺叶切除术可有效治疗直径≤2 cm且CTR≤ 0.25的外周肺癌。2021年Aokage等公布JCOG1211 研究结果，共纳入396 例患者，其中357 例接受肺段切除患者的5年RFS和OS均为98.0%，结论：肺段切除术可有效治疗直径≤3 cm、CTR≤ 0.5的早期肺癌。 2022 年JCOG0802 最终结果显示：肺段切除组（n=552）的5 年OS 优于肺叶切除组（n=554），分别为94.3% 和91.1%；肺段切除组的5年RFS和肺叶切除组无差异，肺段切除组局部复发率高于肺叶切除组，肺叶切除组较肺段切除组有更多的患者死于其他疾病，分别为9.4% 和4.9%。肺段切除组术后1年FEV1 下降8.5%，肺叶切除组下降12%，差异为3.5%。最终结论：除了肺段切除漏气较多外，肺段切除术和肺叶切除术的各项并发症和死亡率均无差异。肺段切除术5年OS 优于肺叶切除，肺段切除术应取代肺叶切除术成为治疗直径≤2 cm且0.5<CTR≤1 早期肺癌的标准术式。 感悟：日本临床肿瘤研究组系列研究告诉我们以下结论： JCOG0201：直径小于等于3厘米且CTR小于等于0.5可定义为非侵袭性肺癌； JCOG0804：直径小于等于2厘米且CTR小于等于0.25的外周型肺癌，可楔形切除（因为占全组的82%）； JCOG1211：直径小于等于3厘米且CTR小于等于0.5的早期肺癌，可肺段切除；事实上其中有286例最后结果是非侵袭性早期肺癌，包括88名原位腺癌、117名微小浸润性腺癌、82名贴壁为主型肺腺癌，这些也做了肺段切除，而按之前的研究，这类肿瘤楔形切除已经足够； JCOG0802：直径小于等于2厘米且CTR大于0.5，而小于等于1的早期肺癌，可以肺段切除。 3 肿瘤病理分型研究 2011 年IASLC/ATS/ERS提出了新的肺腺癌分类系统，将肺腺癌分为原位腺癌、微浸润腺癌和浸润性腺癌，原位腺癌和微浸润腺癌进行完全切除后将分别获得100%或接近100%的疾病特异性生存率。浸润性腺癌分为：贴壁、腺泡、乳头、微乳头、实体生长为主型，不同的分型肿瘤的恶性程度和预后有较大差异。Sica等建立了基于病理亚型的三级分级系统：Ⅰ级，低转移潜能模式（贴壁型）；Ⅱ级，中等转移潜能的模式（腺泡和乳头型）；Ⅲ级，高转移潜能的模式（实体和微乳头型）。该评分系统为在高度同质的Ⅰ期癌症患者群体中区分复发风险提供了信息。Russell等也证实原位腺癌、微浸润腺癌和贴壁生长腺癌的5年OS 接近100%，而微乳头型和实体型腺癌的5年OS 极低，乳头型和腺泡型腺癌预后中等。 Nitadori等分析了直径≤2 cm肺癌的病理亚型是否能预测术后复发，研究发现微乳头成分≥ 5%与亚肺叶切除术后复发独立相关。Eguchi等发现尽管手术切缘阴性，微乳头成分的存在使接受亚肺叶切除术的患者更容易局部复发。他们对肿瘤边缘以外的切除肺进行了研究，从而确定了一种以前未被认识到的侵袭模式，即气腔播散（STAS），其定义为存在于肿瘤边缘以外肺实质气腔内的肿瘤细胞。此研究结果表明，在伴有STAS的T1期肺腺癌患者中，亚肺叶切除与复发和肺癌相关死亡显著相关，而在无STAS 的患者中则不相关。作者认为在T1期肺腺癌合并STAS的患者中，肺叶切除术比亚肺叶切除术具有更好的疗效。Masai等研究发现，切缘<1 cm和STAS是亚肺叶切除治疗肺癌局部复发的危险因素，而切缘≥2 cm，即使有STAS，也没有局部复发。 现有研究认为原位腺癌、微浸润腺癌和贴壁生长为主的腺癌恶性程度较低，局部复发少，适合肺段切除术和楔形切除术，而微乳头、实体亚型和伴有STAS 的肺癌，恶性程度高，肺叶切除更为合适。但术后常规病理无法指导手术方式的选择，虽也有认为术中冰冻病理检查可以确定病理亚型，但难度较大。 感悟：已经有多项研究均认为非侵袭性的原位癌、微浸润性腺癌以及贴壁生长型的腺癌5年OS接近100%，那么病理如果确认是这几种类型的早期肺癌，必应该楔形切除就足够了，基本以根本不必肺段切除。而当有高危的微乳头型、实体型以及复杂腺体亚型的肿瘤，或存在气腔播散现象的肿瘤，则危险性相对较高，肺叶切除或为更合适。但临床的实际操作中，仍要考虑随访过程中肿瘤的生长速度、高危亚型的占比以及切缘距离以及是否多发、肺功能情况等综合考虑评估来决定。此外的难点是文中所说的术中病理科能不能确定具体的病理亚型，以及准确性如何。有许多医院的病理科只给“腺癌”的快速切片诊断，这就给想依据病理亚型来决定手术方式的医生带来困惑。 4 肿瘤位置研究 1999年Sawabata 等进行了一项楔形切除术治疗早期肺癌的多中心前瞻性研究，发现最大肿瘤直径和切缘宽度是独立影响因素，当切缘宽度> 2 cm时，阴性切缘数为7/7（100%），当切缘宽度大于肿瘤最大直径时，阴性切缘数为21/21（100%），故认为预防切缘复发的最佳切缘距离是>2 cm或肿瘤最大直径。此后2007 年Schuchert等以及El-Sherif等发现楔形切除术经常会导致切缘<1 cm，从而增加局部复发风险。多种指南采用这些结论，亚肺叶切除术治疗早期肺癌时将切缘宽度控制在≥2 cm或肿瘤最大直径且优先选择肺段切除术（切缘更容易足够）。 肿瘤在肺实质内的位置影响亚肺叶切除术的切缘。1992 年Lewis等发现位于简单部位的肺结节楔形切除容易获得充足切缘，而复杂部位的肺结节容易出现切缘不足。2019 年日本KLSG-0801研究结果也是类似的。 肺结节位置的另一个分类方法，是结节位于解剖单位具体位置，以肺段为切除单位而言，分为肺段中央型和肺段边缘型，肺段中央型结节可行肺段切除术；位于肺实质外周的肺段间结节可扩大肺段切除术。位于肺实质深部的肺段间结节，联合亚段切除术是较为合理的方法。但Nomori等发现只有当肺段切除少于2个肺段或5 个亚段时，才有肺功能保护的优势。 肺结节在肺实质内的深度位置是影响亚肺叶切除术是否可行的重要因素。超越外周的深部肺癌是亚肺叶切除术的难点。主要原因是现有的亚肺叶切除体系治疗深部肺癌有以下局限性：① 难以获得安全切缘，容易导致局部复发；② 切除范围过大，缺乏肺功能保护优势。所以深部肺癌一般采用肺叶切除术，而这对于恶性程度较低的小肺癌有过度切除之嫌。近年来3D-CTBA技术的发展，使医生能够进行精准的术前规划和术中指导，实现准确定位病灶和预测肿瘤切缘。使得部分位于肺实质中1/3 的结节在保证切缘的前提下可以实现肺段切除；对于深部早期肺癌，则可规划选择联合亚段切除。 感悟：肿瘤位置影响手术范围与手术方式的选择是显然的。但是不是必定要以大于2厘米或大于肿瘤最大径则应该视不同病理类型的肺癌来进行区分。比如前文所述的非侵袭性肺癌，又不会存在STAS现象，切缘阴性就应该可视为完全切除，就不会局部复发。而在影像上表现为纯磨玻璃密度的则基本上与非侵袭性相关，所以影像上表现为纯磨玻璃结节的，能够肺段切除或楔形切除的，只要切缘阴性，大概率实际上就是根治性切除了的。而对于有实性成分的，则要结合病理亚型以及有无危险因素（气腔播散、脉管侵犯、胸膜累及）等综合评估考虑，保证足够切缘才安全。 5 总结 综上所述，选择肺段切除术应综合考虑肺癌大小、CTR、病理亚型和肿瘤位置等临床病理因素，选择≤2 cm，含GGO成分的外周亚实性、非微乳头病理亚型的肺癌较为稳妥。《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2022 版）》推荐直径≤2 cm，含GGO成分或者肿瘤倍增时间≥400 d的早期肺癌可行意向性肺段切除术。 CALGB140503 和JCOG0802 结果认为肺段切除术可替代肺叶切除术治疗直径≤2 cm的纯实性早期肺癌，将来可能进入临床指南，然而纯实性肺癌的高度侵袭性使医生望而却步。 感悟：随着磨玻璃为表现的早期肺癌的大量检出，它们相对惰性，危害性小、多原发的比例高，继续以传统实性肺癌得出的研究结果来指导现在的早期肺癌诊疗显然是滞后了的。有许多中心与专家进行了缩小手术范围方面的研究，取得了很大的成效，但推进的力度与速度仍然太慢，犹豫与徘徊当中就会有大批本可亚肺叶切除，更或者楔形切除的结友被合规的进行了肺叶切除或联合肺段切除等更大范围的手术。随着多原发检出的增多，首次手术过于规范的切除范围将严重影响后续新发病灶的外科治疗选择。个人一直呼吁：手术方式的改变并不一定总要证据级别最高的前瞻性研究。如果回顾分析以往的手术病例，譬如非侵袭性腺癌的几乎都没有碰到有淋巴结转移的，切了肺段也都没有第12-14组淋巴结转移，也没有STAS现象的，那么应该明确此类病灶就都可以只行楔形切除，切缘阴性即够。就不要再去设计新的对比性的、前瞻性研究再来证明楔形切除不亚于肺段切除。即便对于含实性成分的，也可回顾性的分析曾经手术的肺段切除与肺叶切除病例，找出并统计它们的实性占比、淋巴结转移情况、高危亚型与高危因素情况，从而按不同分类进行统计分析得出结论便可指导以后的诊疗。因为我们中国病人多、数量庞大、数据库可以非常大。而前些年不是有许多是在肺叶切除、肺段切除或扩大肺段切除，以至联合亚段切除的病例的吗？多中心汇总，拿出来分析就可以了。这样就能避免新设计入组研究时给部分结友带来事实上的可能过度切除。 |
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