女性生殖器官发育异常与不育

黄禾，田秦杰

女性生殖器官发育异常与不育

黄禾，田秦杰△

女性生殖器官在形成、分化过程中，若受到某些内源性因素（如基因或染色体异常等）或外源性因素（如使用性激素类药物）的影响，原始性腺的分化、发育、内生殖器始基的融合、管道腔化和发育以及外生殖器的衍变可发生改变，导致各种女性内外生殖器官发育异常。尽管女性生殖器官发育异常发生率低，但可能从性交、排卵、受精、着床等各个方面影响患者的生殖力，导致不育。大部分患者有闭经、生殖道梗阻以及生殖障碍等临床表现。手术矫正畸形与辅助生殖技术的发展为女性生殖器官发育异常的不育患者提供了生育的可能以及新的生育途径，可达到解除梗阻、恢复解剖、促进生育和提高生命质量的目的。

生殖器，女（雌）性；不育，女（雌）性；先天畸形；泌尿生殖系统畸形

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：229-232）

基因突变、染色体异常、发育停止、异常激素或对胚胎发育各个重要阶段有损害作用的有害环境的暴露，均可能影响女性生殖器的形成和分化过程，使内生殖器始基的融合、管道的腔化发育以及外生殖器的衍变发生改变，导致先天性女性内外生殖器官发育异常。这些异常包括先天性无子宫无阴道，苗勒管的横纵向融合缺陷以及性分化模糊不清的外生殖器等。尽管女性生殖器官发育异常发生率低，但对患者的生殖力影响显著。手术与辅助生殖技术（assisted reproductive technology,ART）的发展为女性生殖器官发育异常的不育患者提供了生育的可能和新的生育途径，但临床医师需要对女性生殖器官发育机制有更深刻的了解，并对该类患者采取合理个体化的促进生育治疗措施。就各种类型的女性生殖器官发育异常与不育的相关问题及处理进行探讨。

1 正常女性生殖器官发育

女性泌尿生殖系统来源于中胚层、体腔上皮细胞、泌尿生殖窦的内胚层和原始生殖细胞。人类的遗传性别在受精时已决定，原始生殖细胞最早出现在胚胎外胚层，约妊娠40 d时开始逐渐发育成泌尿生殖器官[1]。

若染色体为46，XX，无Y染色体存在，原始性腺将发育成卵巢。原始性索组织分解成细胞团，形成卵巢网和卵巢血管基质，卵巢上皮细胞在生殖嵴继续增殖，直到第7周形成皮质索，原始生殖细胞最终发育成卵原细胞。卵巢然后下降，接近肾脏到达真正的盆腔。女性内外生殖器的发育不依赖卵巢及其他激素，女性缺乏副中肾管抑制因子（Müllerian inhibiting substance，MIS），副中肾管未被抑制而发育为输卵管、子宫和阴道上段。没有双氢睾酮（dihydrotestosterone，DHT）影响，外生殖器发育成女性，泌尿生殖窦发育成阴道下段，与上段相通。生殖结节弯曲尾端成为阴蒂，泌尿生殖窦成为阴道前庭，唇囊肿形成大阴唇，而尿道褶形成小阴唇。处女膜由

窦结节发育而成并分离阴道与泌尿生殖窦，由一层阴道细胞与一层泌尿生殖窦上皮细胞构成[2]。

生殖器官发育异常明确诊断后，治疗原则依其疾病类型及患者的意愿而定，大部分患者主要表现为闭经、生殖障碍以及生殖道梗阻，为促进生育，患者可能需要进行手术或者ART，以达到解除梗阻、恢复解剖、促进生育和提高生命质量的目的[3]。

2 卵巢发育异常

卵巢发育异常少见，其中常见的原因为性发育异常（disorders of sex development，DSD），患者先天性卵巢功能不全或卵巢未发育（为条索状性腺），如特纳综合征（Turner′s syndrome，TS）和单纯性腺发育不全（pure gonadaldysgenesis，PGD）。卵巢发育异常患者由于女性激素的缺乏，无第二性征发育，子宫及阴道呈幼稚型，雌孕激素治疗后子宫可正常发育，不育的主要原因在于卵巢无功能和难以获得卵子。

2.1 TS TS患者的染色体核型除45，X外，亦可有45，X/46，XX等嵌合型。45，X/46，XX嵌合型患者可能存在有功能的卵巢组织，因此与45，X患者相比，更可能有自主的青春期发育、月经和生育能力。约2%～5%的TS患者可能自然受孕，主要为45，X/46，XX患者[4-5]。有证据表明TS患者在出生时或儿童时期卵巢有卵泡残余，这些卵泡在之后的生长发育中有可能丢失，成年后往往丧失卵巢功能，因此成年前甚至青春期前采用ART可能有助于TS患者的生殖功能保留[5]。美国TS患者生殖功能保留指南中建议，TS患者应在诊断TS时尽早评估卵巢储备功能，尤其是45,X的TS患者，越早评估卵巢功能对患者的生殖功能保留越有益，抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）是目前认为判断卵巢储备的最佳内分泌指标[5-6]。卵巢储备下降时可采用的生殖功能保留措施包括卵子冷冻、卵巢组织冷冻和胚胎冷冻。若TS患者已有月经初潮，可耐受ART促排卵和取卵过程，卵子冷冻是首选方案。而青春期后的TS患者，卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）水平升高，若FSH小于20 IU/L可予以促排卵[5]。若患者已有伴侣或有精子捐赠，还可选择胚胎冷冻。对于性发育或心理未成熟的患者，不能耐受促排卵治疗，尚有卵巢储备，可考虑卵巢组织冷冻，但TS患者本身卵巢储备差，取出的卵巢组织用于生殖功能保留并不理想，目前将此方案应用于TS患者尚仅是实验性阶段[5-6]。若患者卵巢功能已严重衰竭，AMH降低，此时的选择应考虑为卵子捐赠[5，7]。

2.2 PGD PGD患者（包括XX与XY患者）由于基因突变未形成卵巢或睾丸，通常为双侧条索状性腺，子宫阴道呈幼稚型，常因为青春期乳房不发育或原发性闭经就诊，此时激素水平检查显示雌激素水平低下，FSH＞40 IU/L，提示卵巢功能衰竭。周期性雌孕激素替代治疗可促进女性第二性征发育，促排卵治疗无效，可通过供卵和体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）妊娠。

2.3 其他卵巢发育异常亦包括异位卵巢、副卵巢和单侧卵巢缺如等罕见情况，常合并泌尿生殖道畸形。异位卵巢可能位于盆腔、腹主动脉旁区、腹膜后、肠系膜或大网膜，与生殖细胞在生殖嵴异常迁移相关。副卵巢指附近多余的卵巢组织与正常卵巢相连。单侧卵巢缺如，有或无相连的输卵管，可能是由于先天性发育不良或卵巢扭转坏死和重吸收所致，发病率约1/11 240[1]。由于疾病罕见，对患者生育的影响暂缺乏经验认识，但卵巢的单侧缺如或卵巢异位，可能影响排卵及输卵管对卵子捕获，且合并的泌尿生殖道畸形亦可造成不育，需要手术纠正。

3 输卵管发育异常

先天性输卵管发育异常罕见，主要为单侧或双侧输卵管发育不全以及输卵管部分缺失或狭窄而造成的输卵管梗阻。输卵管发育异常患者通常无症状，往往由于输卵管异位妊娠或其他妇科手术时偶然发现，可能的原因是副中肾管末端发育成输卵管的过程受阻，或引带不能形成卵巢固有韧带和圆韧带，不能保持输卵管的正常位置[8]。有研究显示，乙烯雌酚的宫内暴露可能与各种先天性输卵管发育异常有关，输卵管短而曲折，伞端皱缩以及开口小导致不育[1]。输卵管发育异常患者常合并其他生殖道畸形，已报道与子宫发育异常及阴道横隔合并出现，因此发现输卵管发育异常时应检查整个生殖道是否合并其他畸形。IVF-ET是输卵管发育异常患者的妊娠选择[9]。先天性输卵管缺失或闭锁的患者不需手术处理，可行IVF-ET；输卵管狭窄或有输卵管异位妊娠史的患者，考虑先经腹腔镜下输卵管切除或切断再行IVF-ET[9]。

4 阴道发育异常

欧洲人类生殖与胚胎学会（European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）及欧洲妇科内镜学会（European Society for Gynaecological Endoscopy，ESGE）将阴道发育异常分为正常阴道、非

梗阻性阴道纵隔、梗阻性阴道纵隔、阴道横隔和（或）处女膜闭锁以及阴道闭锁[10]，包含疾病如Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser综合征（MRKH综合征）、Ⅰ型和Ⅱ型阴道闭锁、阴道横隔、阴道纵隔以及阴道斜隔综合征。

4.1 MRKH综合征是一种由苗勒管发育不全所致的先天性无子宫无阴道疾病，患者有一个浅的阴道小窝，子宫、宫颈及阴道上部缺如，有正常的卵巢及输卵管远端一部分组织。多数MRKH综合征患者仅有始基苗勒管球而无子宫内膜活性，但2%～7%的患者可存在有活性的子宫内膜发育，患者有周期性腹痛的表现[11]。有症状的始基苗勒管球需手术切除。约15%～36%的子宫发育不全的患者同时合并泌尿系统发育缺陷，12%可有脊柱侧凸[11-12]。治疗方法包括用模具在发育较好的外阴舟状窝顶压成形阴道，成功率可达90%，或采用羊膜法、腹膜法、肠道法和生物补片法行人工阴道成形术。MRKH综合征患者无子宫无阴道，但有正常卵巢和排卵，可通过取卵、IVF和代孕获得妊娠[13]。尽管研究报道的MRKH综合征患者卵子代孕妊娠率为17%，活产率为12%，均低于一般人群，但依然使MRKH综合征患者拥有自己的后代成为可能[14]。近年来发展的子宫移植手术亦可能为该类患者妊娠分娩提供希望。

4.2 阴道闭锁属于生殖道梗阻型发育异常，包括阴道下段闭锁（Ⅰ型）和阴道完全闭锁（Ⅱ型）两类。一经诊断，应尽早手术治疗。Ⅰ型阴道闭锁的患者阴道上段扩张积血可以提供充足的黏膜，手术成功率高，可直接行闭锁段切开，术后不需佩带模具，定期扩张预防挛缩，术后可自然妊娠。Ⅱ型阴道闭锁处理的关键为是否保留子宫，阴道完全闭锁多合并子宫颈发育异常、子宫体发育不良或子宫畸形，若子宫太小或无子宫颈结构，术后再闭锁风险高，目前主张直接行子宫切除术[3]。切除子宫后患者的妊娠选择同MRKH综合征患者，需行取卵、IVF和代孕。

4.3 阴道横隔表现为在阴道上部黏液和液体聚集，聚集所致的肿块可能压迫腹部和盆腔器官，阴道会阴部细菌上行通过横隔继发感染，可导致阴道积脓、子宫积脓和输卵管积脓。与其他苗勒管缺陷不同，阴道横隔很少合并泌尿系统畸形[1，12]。完全性阴道横隔患者在月经来潮后出现腹痛或感染症状，应尽早进行手术治疗。不完全性阴道横隔患者若生育前出现临床症状、影响性交或生育，需行手术切除[15]。盆腔磁共振成像检查是术前明确横隔厚度与深度的最好方法。研究报道手术后的阴道横隔患者累积妊娠率达50%，活产率36%，较一般人群有所降低，考虑该类患者由于阴道横隔的存在，经血倒流导致的盆腔子宫内膜异位症可能降低患者的生殖力[8]，推荐阴道横隔切除术的同时行腹腔镜手术，检查治疗盆腔子宫内膜异位症[1]。对于妊娠期发现的不完全性阴道横隔，若横隔薄者可于临产时处理；若横隔较厚处理困难，可选择剖宫产术[3]。

4.4 阴道纵隔其发生是由于苗勒管的侧方融合缺陷以及尾部不完全吸收。纵隔可能为部分也可能贯穿全阴道，常与双子宫双宫颈同时出现，也可同时出现肛门直肠畸形，20%的阴道纵隔患者合并肾脏畸形。患者可有性交困难表现，影响受孕，需手术切除。对于无症状阴道纵隔的孕前处理存在争议，有研究者认为由于纵隔阻碍产道，应于孕前切除，亦有观点认为只有影响性交和受孕的纵隔需要切除[1，8]。

4.5 阴道斜隔综合征其病因可能是副中肾管向下延伸未到泌尿生殖窦形成一盲端所致，常伴有同侧泌尿系统发育异常，多为双宫体、双宫颈及斜隔侧的肾缺如。患者在青春期有正常的月经，但是却出现由于流出道梗阻而不断加重的周期性单侧阴道或盆腔疼痛，可继发盆腔子宫内膜异位症和盆腔感染，应尽早行阴道斜隔切除术，缓解症状和防止并发症的发生，保留生育能力[3]。

5 外阴发育异常

外阴发育异常主要包括处女膜异常、阴蒂异常和小阴唇融合（会阴体增高），对患者的生育影响主要在于经血流出障碍、经血逆流导致子宫内膜异位症和性交困难。

5.1 处女膜异常处女膜闭锁患者的临床表现与阴道横隔相似，经血被处女膜阻隔，在阴道口可形成蓝紫色的包块，随着月经周期性出现，阴道明显扩张，可能出现宫颈扩张，并导致子宫积血或输卵管积血。微孔、筛状、隔状处女膜患者通常月经不规律。处女膜异常患者一经确诊应尽快手术，术前应排除阴道闭锁或MRKH综合征、完全雄激素不敏感综合征等疾病，手术方式采取处女膜切开并清除阴道积血[3]。手术纠正后的患者生育未见明显影响，但手术前经血逆流亦可能导致子宫内膜异位症，降低生殖力，因此对于积血严重的患者考虑在处女膜切开同时行腹腔镜检查治疗盆腔子宫内膜异位症[1]。

5.2 阴蒂异常常见阴蒂增大，定义为阴蒂头的宽度与长度的乘积大于10 mm2，出生时阴蒂增大可能

的原因为女性胎儿在宫内过量的外源性雄激素暴露或先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH），严重者可能合并小阴唇融合和出现一个单一泌尿生殖开口，外生殖器模糊。外生殖器男性化可合并体内激素水平的改变（雄激素升高），造成患者性交障碍，干扰下丘脑-垂体-卵巢轴的内分泌功能，并影响患者心理[16]，治疗的关键是术前一定要明确诊断，按女性生活意愿或要求进行治疗和手术。单纯外源性雄激素暴露的患者解除暴露后，行手术矫正，手术应选择保留血管神经的阴蒂整形术，切开增高的会阴体，同时手术矫治外阴其他畸形等。CAH患者除了手术矫正外阴，还需要合理的激素治疗，由于雄激素水平的增高，患者常有内分泌紊乱、月经稀发和无排卵表现，导致不育。据统计，经典型CAH经过合理有效的肾上腺皮质激素治疗，患者妊娠率可达33%～60%[17]。非经典型CAH患者仅有轻度不育，一项对95例非经典型CAH有妊娠愿望患者的回顾性研究中，妊娠率高达89.5%，其中57.2%的妊娠未采取任何治疗措施[18]。几乎所有的经典型CAH患者需要激素促排卵，非经典型CAH患者大多数单纯肾上腺皮质激素治疗后可恢复排卵，不排卵者予以氯米芬或促性腺激素促排卵有效[19]。经典型CAH患者分娩CAH胎儿的风险为1/120，妊娠期可行产前诊断明确胎儿是否为CAH[19]。

6 结语

女性生殖器官发育异常疾病尽管罕见，但可能从性交、排卵、受精、着床等各个方面影响患者的生殖力，导致不育。临床上需明确病因与诊断，选择合适的手术矫正畸形并行ART，为女性生殖器官发育异常的不育患者提供生育的可能和新的生育途径，并恢复解剖结构，促进生育，提高患者生活质量。

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Infertility and Abnormal Development of Female Reproductive System

HUANG He,TIAN Qin-jie. Department of 0bstetrics and Gynecology，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Science,Peking Union Medical College,Beijing 100730,China

The congenitalanatomic disorders ofthe female reproductive organs occurfrequently,which may be related to genetic mutation,developmentalarrest,abnormalhormonalexposure,orexposure to environmentalinsults thatexerttheireffects atcriticalstages ofembryonic development.Although the genitalanomalies are rare,they may affect the patients′fecundity on sexual intercourse,ovulation,fertilization and implantation.Most of the patients presentclinicalmanifestations ofgenitaltractobstruction,amenorrhea and reproductive disorders.Surgicalcorrection ofdeformity and assisted reproductive technology(ART)provide those infertility patients with genitalanomalies new hope to bear children.The objective of treatment for those patients extends to relief the obstruction,to correct their genitalanomalies,and to improve fertility and the life quality.

Genitalia,female;Infertility,female;Congenitalabnormalities;Urogenitalabnormalities

2016-02-15）

[本文编辑王昕]

100730中国医学科学院北京协和医科大学北京协和医院妇产科

△审校者