中药防治疲劳作用机制的研究进展

随着生活节奏的加快及各方面的压力越来越大，导致亚健康人群的比例陡增[1-2]。疲劳是亚健康的主要表现，是一种疾病前期状态和致病信号，可导致身体发生一系列生理变化，如睡眠障碍、内分泌紊乱、代谢紊乱和免疫功能障碍等。长期性疲劳如不及时缓解，会导致衰老、焦虑、抑郁、癌症和帕金森病等多种疾病[3]，严重影响患者的生活和工作。换言之，疲劳可能是继发性疾病的初期阶段。

中医治疗疾病是针对不同的病因病机有的放矢进行干预，逆转疾病进程。中医认为，体力的产生以气、血为物质基础，以经络为纽带，通过五脏功能的相互协调而实现[4]。在疲劳信号发出时，最初可通过肝的调节功能，“肝主藏血”调节全身血量供人体活动所需[5-6]，“肝主疏泄，调畅情志”，疏泄正常，则心脉和畅。疏肝理气类中药五味子、酸枣仁，复方柴胡疏肝散、肝柔筋方等具有良好的抗疲劳效果[7]。然而疲劳是一种复杂、多因素导致的身体不良状态，常因医疗专业人员的低估而被忽略[8-9]。当疲劳进一步发展，将产生诸如工作效率降低、身体活动、社交互动和娱乐活动能力下降，以及失落和悲伤等情绪的负面影响[10]。

中医从宏观角度入手，以“整体观念”“辨证论治”为特色，在调治疲劳方面具有独特优势。中医为防治疲劳，减缓继发性疾病提供了可靠的临床实践和有效方药。同时具有抗疲劳作用的天然药物种类丰富，为开发利用新型抗疲劳药物提供崭新领域。中医药对疲劳具有较好的治疗和保健功效[11]。本文主要对疲劳的认识、中药防治疲劳的药理作用等进行综述，为揭示中药干预疲劳提供理论依据，并为开发具有抗疲劳潜力的新产品提供指导。

1 疲劳的认识

1.1 西方医学对疲劳的认识

随着生活节奏的加快，疲劳已成为影响人们生命质量的重要因素[12]。疲劳通常发生在剧烈且持续的体力活动中，目前对疲劳主要分为生理性和心理性疲劳。其中生理性疲劳按照发生部位又分为中枢性和外周性疲劳，中枢性疲劳可导致身体、神经和心理产生一系列疲劳样反应，常发生在剧烈运动之后，以在运动过程中神经递质的合成和代谢发生变化为显著特征；外周性疲劳是由过度活动后，肌肉功能下降引起的，主要涉及能量供应和代谢物的积累等因素[13-17]。心理性疲劳是由心理活动所造成的，由于长期从事单调机械的工作和生活，致使人对工作生活的热情和兴趣降低[18-19]。

除此之外，还包括由疾病引起的病理性疲劳[20-22]。疲劳是许多主要精神疾病、中毒性疾病、循环系统疾病、慢性病和代谢性疾病的常见症状，如精神分裂症、药物中毒、高血压、慢性肾病、糖尿病等[23]。疲劳可导致原发病的加重，对患者的生理、心理产生巨大影响，严重影响患者的生活质量[24-25]。

1.2 中医对疲劳的认识

《素问·六节藏象论》云：“肝者罢极之本”，肝脏功能失调是疲劳产生的重要原因[26]。《灵枢·九针论》中记载：“肝主筋”，肝功能失调影响筋的功能，导致肌肉软弱、颤动等病变[27]。《灵枢·本神》中记载：“肝藏血，血舍魂”，肝调节全身血量供人体活动所需[5]。“肝主疏泄，调畅情志”，疏泄正常，则心脉和畅、情志正常[28]。所以，疲劳的关键在于肝，肝脏失调，则可使肝失疏泄、脏腑气血功能紊乱，导致疲劳的发生。脾为后天之本、气血生化之源，脾主身之肌肉、主四肢。饮食水谷有赖于脾脏运化为水谷精微，脾气健运，则水谷精微化生充沛，脾气运化不利，水谷精微化生乏源，所以四肢乏力，产生疲劳[29-30]。肾为先天之本，肾藏精、主骨生髓，是体力产生的动力和源泉。肾精充足，则髓有所生、骨有所养；肾精亏虚，则肢体无力、腰膝酸软[31]。心主血脉、主神明，推动调控血液运行，营养全身，并调节人的精神活动及与外界环境的适应性。肺助心行血，协助心主血脉推动血液在脉内运行[4]。

由此可见，五脏之间各有所司、亦有主次，在五脏中肝居于核心地位，脾肾是体力产生的关键[32]。见图1。

2 中药防治疲劳的药理作用及机制

2.1 对能量代谢的影响

2.1.1 增加机体能源物质储备

肌肉活动的能量主要来源于糖，疲劳发生的快慢、程度与糖类含量密切相关[33]，糖类在机体中的储存方式主要包括血糖和糖原，糖原在肝脏和肌肉中分别以肝糖原和肌糖原的形式存在，机体将过高的血糖转换为肝糖原并储存于肝脏[34]。当剧烈运动消耗大量血糖时，肌糖原和肝糖原分解供能，糖原量降低到一定水平，导致疲劳的发生[35]。脂肪是体内储存能量的重要的物质之一，在长时间的运动中，脂肪的能量供应可占到总能量代谢的70%～90%，运动时适度调动脂肪可以增加血浆中游离脂肪酸的浓度，为工作的肌肉和其他器官提供氧化代谢的底物，节省糖储备的消耗，有利于提高运动耐力[36]。剧烈运动时，糖原和脂肪代谢产生的能量不能满足机体所需，此时蛋白质和氨基酸表现出高分解代谢[37]，活性多糖可通过促进糖原合成来产生抗疲劳作用。

如紫苏叶多糖可提高小鼠体内肝糖原、肌糖原含量[38]，蒲公英多糖可增加负重力竭小鼠肝糖原含量，增加能量物质的储备等[39]。马齿苋多糖增加小鼠肝糖原和肌糖原含量[40]。地锦草多糖调节小鼠物质代谢，提高肝糖原的含量[41]。此外还包括玄参、芦荟、薏苡仁、灵芝、远志、肉苁蓉、熟地黄、黄精、枸杞、桑葚、芡实[42-52]等中药的多糖成分可通过增加糖原含量来产生抗疲劳活性。山葵树叶提取物可以调节小鼠脂肪代谢和糖原代谢，增加能量供应，具有良好的抗疲劳效果[53]。山莲藕水提物可以提高小鼠脂肪利用率，显著降低三酰甘油含量，减少肌糖原消耗，具有显著的抗疲劳作用[54]。中药当归补血汤可调节小鼠氨基酸代谢产生抗疲劳作用[55]。

腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是调节机体能量代谢的关键分子，通过参与多种途径恢复能量平衡。AMPK对代谢的影响大致分为2类，抑制合成代谢以最小化三磷酸腺苷（ATP）消耗和刺激分解代谢以刺激ATP产生，AMPK通路在体内能量的合成和代谢中发挥着重要作用[56-57]。AMPK可以激活糖原合成酶（GS）活性，从而提高肌糖原含量[58]。AMPK刺激的下游基因沉默信息调节因子1（SIRT1）是一种NAD+依赖性的蛋白去乙酰化酶，参与调节生物代谢过程，可以激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（PGC-1α），从而影响葡萄糖代谢并调节能量代谢相关基因，如葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）[59]。

AMPK通过抑制脂质合成、促进脂质分解和氧化，在机体能量和脂质代谢中起关键作用。当细胞能量消耗增加时，细胞内的AMPK含量增加，可使下游靶蛋白乙酰辅酶A羧化酶（ACC）磷酸化，关闭合成代谢途径，打开脂肪酸分解代谢途径以适应能量需求的增加，补充ATP供给。此外，AMPK调控脂肪合成酶（fatty acid synthase，FAS）的活性从而增加能量供应[60]。

小建中汤可以提高小鼠的抗疲劳能力，其作用机制可能是通过改善骨骼肌AMPK/PGC-1α通路，增强线粒体氧化磷酸化，减少代谢产物的积累，减缓糖原的消耗分解，增强骨骼肌能量合成[61]。一些中药提取物通过促进脂肪代谢来延缓糖原消耗，西番莲叶提取物可以通过改善糖原储存，促进脂肪分解代谢、线粒体脂肪酸运输，发挥抗疲劳功效[62]。柴胡多糖有效延长小鼠负重游泳时间，改善糖原储备，通过调节骨骼肌中的AMPK/PGC-1α信号通路来缓解身体疲劳[63]。凤尾菜通过升高AMPK和GLUT4的表达水平发挥抗疲劳作用[64]。

2.1.2 促进线粒体生物发生，修复线粒体功能障碍

线粒体通过合成ATP为细胞提供能量[65]。ATP不足可引起各种生理功能障碍，尤其是在肌肉耐力表现方面。因此，骨骼肌的线粒体含量和氧化磷酸化能力是耐力的重要决定因素[66]。研究表明，AMPK是线粒体生物发生的关键调节器，AMPK缺乏导致线粒体呼吸缺陷，AMPK可介导肌肉复合物I活性增加、ATP水平和线粒体生物发生，从而发挥抗疲劳的作用[58]。此外，AMPK活化有助于防止线粒体中活性氧的过度产生和积累，从而避免氧化损伤[56]。AMPK可调节其下游p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK）相关通路激活，p38 MAPK/PGC-1α通路在线粒体的转录中发挥重要作用，p38 MAPK的磷酸化可诱导PGC-1α的转录，从而促进线粒体的生物合成并改善其功能[67]。

PGC-1α通过激活核呼吸因子1（nuclear respiratory factor 1，NRF1）靶基因，促进线粒体转录因子A（mitochondrial transcription factor A，TFAM）的表达，从而激活线粒体DNA复制、转录，五味子中安五脂素可显著增加p38 MAPK磷酸化和PGC-1α、NRF1、TFAM的表达，提示五味子可能通过激活p38 MAPK/PGC-1α通路发挥抗疲劳作用[68]。蓝靛果多酚提取物可以激活骨骼肌中的AMPK/ PGC-1α/NRF1/TFAM信号通路，改善骨骼线粒体生物合成，减轻疲劳，从而提高运动耐力[69]。

中药通过AMPK途径调节机体能量代谢的过程见图2。

2.2 降低代谢产物的积累

在运动的过程中，身体消耗大量储存的糖原，能量平衡被破坏，乳酸含量增加，当糖和脂肪分解代谢的能量供应不足时，蛋白质和氨基酸的代谢加强，尿素的产生增加，这些都是造成疲劳的重要因素[70]。血乳酸、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）和血尿素氮是疲劳研究的常见指标[71]。

乳酸是供能原料糖原燃烧不充分的代谢物，LDH催化肌肉和血液中的乳酸脱氢生成丙酮酸，使得乳酸的含量始终保持一个相对平衡的状态，因此LDH是身体疲劳的间接指标。当组织供氧充足时，糖原充分燃烧产生大量能量，但是当运动强度在短时间内迅速增大，有氧供能的效率不足，身体转入糖酵解供能方式，糖原燃烧不充分，生成少量能量和大量乳酸，导致肌肉组织和血液中的pH值下降，产生疲劳[3,72]。剧烈运动时，能源物质蛋白质首先水解产生氨基酸，再代谢产生氨，氨再通过肝尿素循环合成尿素，最终形成血尿素氮，其含量与机体的运动耐量呈负相关。

大部分多糖、黄酮以及皂苷成分都具有减少代谢产物积累的优势，如西洋参中人参皂苷可通过降低血清血尿素氮和血乳酸水平，提高LDH活性和肝糖原含量达到抗疲劳作用[73]。白桦茸多糖成分对减少血尿素氮的积累具有积极作用[74]。何首乌多糖可显著降低小鼠体内血尿素氮、血乳酸及丙二醛含量，延长小鼠力竭游泳时间[75]，玉竹多糖可增加小鼠血清血糖、肌糖原、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）和过氧化氢酶（catalase，CAT）的含量，显著降低LDH、血乳酸、肌酸激酶、血尿素氮及丙二醛的含量[76]。

赶黄草黄酮可降低小鼠血尿素氮和运动后血乳酸浓度，升高肝糖原含量；升高小鼠肝组织中SOD水平，降低丙二醛水平[77]，连翘叶黄酮可降低小鼠血乳酸和血尿素氮含量，提高肝糖原、肌糖原的含量，降低丙二醛的含量，提高SOD、GSH-Px的活性[78]。三七皂苷可降低小鼠血尿素氮、血乳酸水平，增加肝糖原储备[79]。

丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨酸转移酶（aspartate transaminase，AST）和肌酸激酶是躯体疲劳造成组织损伤的重要标志。在疲劳的过程中，乳酸等酸性代谢产物的堆积会导致pH降低及细胞内环境改变，易使细胞膜通透性增加或破损，ALT、AST、肌酸激酶便会释放到血液中，使血清酶含量升高[80-81]。多糖索拉胶通过改善乳酸、尿素、肌酸激酶、LDH、ALT、AST等运动疲劳和损伤相关的生化参数缓解疲劳[82]。沙棘多糖可显著降低小鼠ALT、AST水平，并通过抗氧化抗炎作用缓解肝损伤[83]。大枣多糖可降低小鼠血清ALT和AST活性水平，提高运动后LDH活性，具有肝损伤的保护作用和抗疲劳作用[84]。

2.3 激发抗氧化酶活性

机体在进行新陈代谢时必然会产生一些中间产物，如自由基，自由基积累会引起机体产生氧化应激反应[85]。研究认为，氧化应激与疲劳密切相关，清除自由基，抑制氧化应激可缓解疲劳。

机体在疲劳时会产生活性氧等自由基，活性氧的主要来源是功能失调的线粒体和还原型辅酶II。还原型辅酶II是由6种亚基组成的复合体，存在于在细胞的质膜上，通过质传递电子产生活性氧[86-87]。SOD、GSH-Px和CAT是体内自然存在的自由基清除剂，其中，SOD是清除超氧阴离子自由基的特异性酶，是机体内清除活性氧自由基的第1道防线，SOD催化活性氧产生过氧化氢（H2O2）和O2后，CAT和GSH-Px催化H2O2分解为H2O和O2[85,88]。

在正常生理状态下，氧自由基的生成与清除维持动态平衡；疲劳时，活性氧与抗氧化剂系统失去平衡，SOD、GSH-Px、CAT等抗氧化酶被大量消耗，自由基清除能力减弱，活性氧积累引起氧化应激反应，脂质过氧化产物丙二醛增多，酸碱平衡紊乱，生物膜被破坏，干扰细胞的正常代谢和功能[89]，导致运动能力下降，产生疲劳。因此，丙二醛的含量也能够反映细胞受自由基攻击和损伤的严重程度及体内氧化应激的程度[90]。

通过抑制氧化应激可以达到缓解疲劳的作用，如黄芪多糖可以通过提高小鼠肝组织中SOD和GSH-Px的活性起到延缓疲劳发生、提高运动能力的作用[91]；冬凌草黄酮可增加小鼠血清和腓肠肌中SOD、GSH-Px、CAT活性，抑制运动过程中氧自由基的生成来延缓运动疲劳的发生[92]；辣木叶黄酮可增加小鼠运动后体内肝糖原和肌糖原的储备量、提高血清和肝组织中CAT、SOD及GSH-Px活性，加快自由基的清除速率[93]；铁皮石斛多酚可提高小鼠血清中SOD、CAT和GSH-PX含量，增强小鼠的运动能力[94]。

核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid-2 related factor 2，Nrf2）/抗氧化反应元件（anti-oxidant response element，ARE）信号是参与机体抗氧化反应的重要调节途径。Nrf2是一种新的细胞抗氧化调节器，具有调节氧化应激的功能，在氧化应激反应中驱动适应性细胞防御。Kelch样ECH相关蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）是体内强效抗氧化剂，是Nrf2信号通路的核心因子，受Nrf2的调节。通常Nrf2存在于细胞质中，并与Keap1结合，当细胞发生氧化应激时，Nrf2从Keap1中分离出来，与ARE结合，加快Nrf2的转录和翻译，产生抗氧化酶或蛋白[95]。

五味子中的安五脂素能提高疲劳和非疲劳小鼠血清和骨骼肌中SOD、GSH-Px和CAT的活性，并降低活性氧、丙二醛含量，显著提高小鼠的运动耐力；安五脂素可下调过度疲劳小鼠骨骼肌中Keap1的表达，上调Nrf2蛋白的表达，通过调节Nrf2/ARE信号通路相关蛋白的表达发挥抗疲劳作用[68]。见图3。

2.4 保护神经中枢

除了外周因素，导致疲劳的重要原因还有脑神经递质对其的影响[94]，包括多巴胺、去甲肾上腺素（noradrenaline，NE）、5-羟色胺（5-hydroxyserotonin，5-HT）、氨基酸及乙酰胆碱等。疲劳可引起多种神经递质失衡，引起脑内代谢紊乱，从而导致中枢性疲劳[96]。

5-HT是最明显的中枢性疲劳的衡量物[79]。5-HT释放会抑制节律活性和运动神经元放电，使机体出现乏力、困倦等症状[97]。拱辰丹可使上调的5-HT2A受体正常化，并且减弱5-HT转运蛋白基因，从而降低5-HT水平发挥抗疲劳作用，其中5-HT2A是中枢神经系统中的限速酶[98]。酪氨酸通过酪氨酸羟化酶转化为左旋多巴后再通过多巴脱羧酶转化为多巴胺[99]，增加脑内多巴胺浓度，而达到缓解疲劳的作用。人参皂苷Rg3可以逆转负重游泳引起的大鼠酪氨酸羟化酶下降和酪氨酸羟化酶磷酸化，增加多巴胺的含量[100]。

运动会增加血液中氨的浓度，氨通过血脑屏障进入脑组织，破坏神经系统内谷氨酸和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的平衡，影响中枢神经系统的功能。而谷氨酸和氨作用生成谷氧酰胺，谷氧酰胺的产生可减少游离氨对中枢神经系统的有害影响，延缓疲劳的产生。此外，谷氧酰胺通过分解产生碱基可以减轻酸性物质造成的疲劳[101]。谷氨酸在谷氧酸脱羧酶的催化下生成GABA正常生理条件下，二者处于相对平衡的代谢状态。当疲劳发生时，大脑各区域GABA含量的增加大于谷氨酸的增加，使GABA的抑制作用在大脑中发挥作用。因此，GABA的升高是导致中枢疲劳的潜在因素[102]。

运动后NE大量释放作用于血管平滑肌，收缩血管，体内循环血量重新分布，改善组织代谢，减轻能量消耗[103]。同时NE也会使细胞过度兴奋，导致神经细胞内外离子浓度紊乱，引起脑细胞继发性损害，出现中枢疲劳[104]。中枢神经递质以及氨是引发中枢疲劳的生化基础，并且它们之间有着直接或间接的联系，导致中枢疲劳机制复杂。通过吸嗅檀香、枳壳、柠檬、安息香、石菖蒲、红景天等组成的复合精油可增强大鼠的体能耐力，减少抑郁和焦虑样行为，减轻大鼠的中枢疲劳[105]。

朝鲜红参可显著减弱周期性睡眠剥夺诱导的大鼠血清皮质酮耗竭，减弱中枢性疲劳引起的5-HT产生，多巴胺含量增加，产生抗疲劳作用[106]。长舟马先蒿提取物毛蕊花糖苷通过抑制运动诱导的5-HT和色氨酸羟化酶2蛋白表达的合成来产生中枢抗疲劳活性[107]。由黄芪、当归等组成的抗疲劳汤通过调节GABA/谷氨酸途径改善中枢性疲劳大鼠的认知和情绪障碍[108]。

2.5 调节下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）

在长期的心理压力和身体疲劳中，HPA轴被激活，过度释放皮质酮和肾上腺素，导致慢性疼痛、免疫抑制和慢性疲劳，HPA轴失调常发生在慢性疲劳综合征中[70]。拱辰丹可以使跑步应激引起的小鼠血清皮质酮和肾上腺素水平以及大脑5-HT水平恢复正常，通过肌肉中氧化和炎症反应的减弱以及HPA轴调节应激反应达到抗疲劳作用[98]。

2.6 其他

肠道菌群与抗疲劳药物一起，可以抑制病原体生长，通过将化学成分转化为高度抗氧化或抗炎的代谢产物，产生短链脂肪酸，维持肠道屏障完整性，抑制肠道炎症，并刺激调节中枢神经系统的神经递质的产生[109]，因此，肠道菌群对改善疲劳具有重要作用。肠道菌群与能量消耗和宿主代谢密切相关，人参水提物中糖类和人参皂苷是特定肠道细菌的能量底物，可调节肠道菌群，改善负重游泳大鼠疲劳效果[110]。

3 结语与展望

长期处于亚健康状态是一种普遍现象。疲劳是亚健康的主要表现，作为影响人们日常生活的主要因素以及继发性诱导多种疾病的基础病因，需要高度重视、科学应对。目前，中医多从五脏论治疲劳，尤以从肝论治居多，脾肾次之，偶从心肺论治。中药抗疲劳作用途径多样[111-113]，可通过增加能量物质储存、减少代谢物积累、增强抗氧化酶活性、保护神经中枢、调节肠道微生物群来发挥抗疲劳作用。但现有的抗疲劳动物模型以及针对不同疲劳类型的干预并不完善，动物实验多涉及生理性疲劳，而对于心理性疲劳往往被忽略，且基础研究的占比较多，临床实践中对疲劳的认识不足[9]。

对于中药抗疲劳的研究应根据其预防机制和动物实验的筛选结果对不同类型疲劳进行针对性的研究，并且设置多个剂量组，筛选出最佳有效剂量。在应对疲劳时，应关注中医理论与现代药理学研究的融合，辨证治疗。针对亚健康人群，运用中医“治未病”理论，及早进行中医药干预，逆转疾病进程，对于提高人群健康水平，改善精神状态，缓解疲劳具有重要的促进作用。本文旨在为中医药治疗疲劳的生物学基础理论、治疗机制和靶点提供理论依据，也为开发具有抗疲劳潜力的新产品提供指导。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献（略）

来 源：杨言言，李惠珍，艾志福，宋永贵，陈丽玲，刘亚丽，杨 明，朱根华，苏 丹．中药防治疲劳作用机制的研究进展 [J]. 中草药, 2023, 54(7):2309-2318.