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王雅琪 夏凡 复旦大学附属肿瘤医院放疗科 局部晚期直肠癌（LARC）进行新辅助治疗有利于降低局部复发、提高保肛率、促进肿瘤降期，部分患者可达到肿瘤病理完全缓解（pCR）。传统的新辅助治疗模式包括长程放化疗（50Gy/25Fx，同期联合5-Fu或卡培他滨）和短程放疗（25Gy/5Fx）。近年来强化新辅助放化疗（增加伊立替康同期化疗、增加诱导/巩固化疗、全程新辅助治疗等）将肿瘤完全缓解率（pCR+cCR）提高到30%左右。在疗效提高的基础上，直肠癌的治疗越来越注重生存时间和生活质量并重，通过新辅助治疗达到肿瘤完全缓解，对于低位直肠癌患者实现器官功能保留（保肛）具有重要意义。因此在目前的治疗模式下，进一步提高pCR率得到更多的关注和探索。 近年来，免疫治疗在实体瘤治疗中取得了巨大成功，成为恶性肿瘤治疗的新支柱。在MSI-H晚期肠癌患者中，PD-1/PD-L1单抗已显示出了良好的疗效和安全性。但具有MSI-H分子特征的直肠癌患者占比不足5%，而95%以上均为对单纯免疫治疗不敏感的MSS型肠癌。因此如何提高MSS型肠癌对于免疫治疗的疗效成为研究热点。基础研究显示，放疗具有重塑肿瘤免疫微环境、促进抗肿瘤免疫应答的作用，包括释放肿瘤抗原、促进肿瘤浸润T细胞（TIL）的聚集、诱导肿瘤组织PD-L1表达上调、增强T细胞源性抗肿瘤细胞因子的分泌等；临床上发现放疗联合免疫治疗可引起“远隔效应”。同时，免疫治疗有利于解除T细胞抑制，增强放疗对局部肿瘤的杀灭作用。在理论上，放疗和免疫治疗具有“相互增敏”的作用。因此，放疗可能增加MSS型肠癌对免疫治疗的敏感性，放疗联合免疫治疗有望取得更好的肿瘤退缩和长期疗效。目前，有多项放疗联合免疫治疗的II期临床研究正在展开。 一、长程放化疗联合免疫治疗 2019年首先在ASCO会议上报道的是日本VOLTAGE-A研究。该研究采取了传统的长程放疗联合卡培他滨，在放化疗结束后序贯纳武利尤单抗免疫治疗5程。研究结果显示，37例MSS患者中有11例达到pCR（30%），3例达到临近pCR（8%），1例达到cCR进入观察等待；5例MSI-H患者有3例达到pCR（60%）。从历史数据来看，传统长程放化疗联合卡培他滨的pCR在15-20%左右，而该研究pCR达到30%，提示放化疗联合免疫取得了更好的近期疗效。同时，该研究利用肿瘤活检标本进行生物标记物分析，结果显示基线肿瘤微环境中具有淋巴细胞浸润（TIL+）以及PD-L1阳性的患者具有更高的pCR率，提示免疫微环境特征与放疗联合免疫治疗疗效密切相关。 2021ASCO报道的意大利ANAVA研究纳入了101例LARC患者，在放化疗后序贯Avelumab免疫治疗6程。在最终可以进行病理评估的96人中，有22例（23%）到达pCR，59例（61.5%）取得了明显的病理缓解，而3-4级非免疫和免疫相关毒性反应率仅为8%和4%。 2021年ASCO-GI会议报道了NRG-GI002研究中帕博利珠单抗队列的结果。该研究所有队列均采取了TNT模式，对照组是8程FOLFOX化疗序贯长程放化疗（同期卡培他滨），本次报道的研究组是8程FOLFOX化疗序贯长程放疗，同期卡培他滨联合帕博利珠单抗治疗。研究终点是NAR评分（根据术前T分期、术后T分期和N分期综合评估，反应肿瘤退缩程度）。结果显示，对照组和帕博利珠单抗组的平均NAR分别为14.08和11.53，差异无统计学意义（P=0.26）。pCR分别为29.4% vs. 31.9% （P=0.75），cCR分别为13.6% vs 13.9%（P=0.95）。因此，虽然从统计学结果来看，两组肿瘤退缩率相似，但两组的pCR+cCR均高达44%左右，即接近一半的患者取得了肿瘤完全缓解，提示TNT治疗模式有利于实现最大程度的肿瘤退缩。在该研究中免疫治疗的加入未能进一步提高肿瘤退缩，值得我们进一步思考。因淋巴细胞对射线敏感，长程放疗联合同期免疫治疗时，放疗可能杀伤局部聚集或活化的淋巴细胞，从而对免疫应答产生不利影响，采取放疗序贯免疫治疗是否更加合理？ 二、短程放疗联合免疫治疗 短程放疗为5Gy*5次照射，一周即可完成放疗。研究显示，这种大分割放疗具有以下优势：对外周血淋巴细胞数目影响较小；抑制骨髓来源的抑制性细胞（Myeloid-derived suppressor cell，MDSC）向肿瘤的募集；动物研究证实，大分割放疗抑制小鼠肿瘤生长的作用优于常规分割放疗，大分割放疗联合免疫治疗可诱导更多的远隔效应。上述结果为短程放疗联合免疫治疗的临床应用提供了理论基础。 近期，武汉协和医院张涛教授团队开展了一项II期临床研究，入组的是局部晚期直肠癌患者。患者先进行短程放疗序贯XELOX联合卡瑞利珠单抗治疗2个疗程，然后接受TME手术。在纳入分析的26例pMMR患者中，pCR率高达46%（12/26），TRG1分占19%，TRG2-3占35%。该研究中，大约半数患者伴有至少一项高危因素（T4/N2/MRF+/肿瘤距离肛门5cm以内）。因此，这项研究显示，即使在伴有高危因素的局部晚期直肠癌中，短程放疗序贯化疗联合免疫治疗也实现了非常好的肿瘤退缩，甚至与目前治疗强度最高的TNT（全程新辅助治疗）疗效相似。并且，该研究未观察到严重不良反应，3级血液学毒性均在治疗后得到缓解。目前研究者已在此基础上准备开展III期多中心随机对照研究。 另外，黎巴嫩和约旦一项短程放疗联合mFOLFOX6化疗和Avelumab免疫治疗的II期临床试验目前已纳入13例患者（均为MSS），除去1例手术前进展外，其余12例中有3例达到了pCR，3例达到临近pCR（TRG1分），即一半患者实现了非常显著的肿瘤退缩。 上述研究虽然均为小样本II期研究，但结果一致显示放化疗联合免疫治疗取得了良好的近期疗效，该治疗模式值得进一步探索。同时，放疗和免疫治疗应该采取怎样的组合次序可以获得最佳效果是尚待探索的问题。复旦大学附属肿瘤医院章真教授课题组正在开展一项“短程放疗联合CAPOX和PD-1单抗用于局部晚期直肠癌全程新辅助治疗的前瞻性、多队列、II期临床研究”，即在短程放疗的基础上采取TNT治疗模式，探究其在LARC新辅助治疗中能否获得更好的疗效和预后，并分为诱导化疗免疫和巩固化疗免疫两个治疗组，对不同治疗组合模式进行比较，我们期待它的结果。 放疗联合免疫治疗具有良好的理论基础，越来越多的研究报道了放疗联合免疫治疗令人振奋的近期疗效，为需要争取器官功能保留的低位直肠癌患者提供了一种具有良好潜力的治疗选择。未来我们需要更多的大型临床研究对这一治疗方式进行验证，同时其不良反应和长期生存结果值得关注。对于局部晚期直肠癌，新辅助放化疗联合免疫治疗未来可期。  作者简介·王雅琪 |
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