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2023 CSCO 指南会上，小细胞肺癌（SCLC）诊疗指南的更新要点解读分为三部分进行：· SCLC 病理诊断要点：北京大学人民医院 林冬梅教授· 2023 CSCO 小细胞肺癌指南内科部分更新：吉林省肿瘤医院 柳影教授· 2023 CSCO 小细胞肺癌指南放疗部分更新：中国医学科学院肿瘤医院 毕楠教授根据 2021 年第 5 版世界卫生组织（WHO）发布的胸部肿瘤病理分类，肺神经内分泌肿瘤（NETs）包括 4 类肿瘤类型，即：典型类癌（TC）、不典型类癌（AC）、大细胞神经内分泌癌（LCNEC）和小细胞肺癌（SCLC），而 SCLC 又可分为单纯型 SCLC（占 80%）和复合型 SCLC（SCLC 伴腺癌、鳞癌等非小细胞成分）。在 SCLC 的诊断方面，WHO 分类引入了新型内分泌标志物 —— 胰岛素瘤相关蛋白 1（INSM1），其具有较高的特异性，应在免疫组化中常规检测；而进行鉴别诊断时，Ki-67 指数是区分 SCLC 与类癌的关键，SCLC 的 Ki-67 指数一般较高（50%-100%），与 LCNEC 的鉴别一般通过形态学特点即可完成，与其它类型肿瘤的鉴别诊断要点如图 1 所示。复合型 SCLC 近年来在临床实践中确诊数不断增加，许多病例是由接受过靶向治疗，如 EGFR-TKI 的非小细胞肺癌（NSCLC）转化而来，诊断时除合并大细胞成分或 LCNEC 要求含量少的成分 >10% 时，对大部分复合型 SCLC 确诊并无含量要求。值得注意的是在基因层面，近年来研究发现 SCLC 转化前后的两种成分，均有相同的驱动基因变异。此外，近年来多项研究提出了对 SCLC 的分子分型方法，较为典型的是 2019 年研究提出以 ASCL1、NEUROD1、YAP1 和 POU2F3 四种关键转录调控因子的差异表达，将 SCLC 分为 SCLC-A、SCLC-N、SCLC-Y 和 SCLC-P 型，该分型与 SCLC 的治疗应答相关，提示分子分型有望在未来指导 SCLC 的精准治疗，相关临床探索正在进行之中。>>>> 01. 我国自主研发的 PD-1/L1 抑制剂在我国获批广泛期 SCLC（ES-SCLC）一线治疗适应证在 ES-SCLC 的一线治疗中，将 「 斯鲁利单抗+依托泊苷+卡铂 4 周期后斯鲁利单抗维持治疗 」 从 III 级专家推荐提升为 I 级推荐（优选，1A 类证据）；新增 「 阿得贝利单抗+依托泊苷+卡铂 4 周期后阿得贝利单抗维持治疗 」，专家推荐级别为 I 级（优选，1A 类证据，见图 2）。图 2.ES-SCLC 一线治疗新增两种 I 级推荐的免疫+化疗方案国产 PD-1 抑制剂斯鲁利单抗、PD-L1 抑制剂阿得贝利单抗在 2022 年，分别公布了联合化疗用于 ES-SCLC 一线治疗的关键临床 III 期研究结果，并于 2023 年相继在国内获批适应证：在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会进行口头报告，并全文发表于 JAMA 的 ASTRUM-005 研究显示：对既往未接受过治疗的 ES-SCLC 患者，斯鲁利单抗联合依托泊苷+卡铂化疗组和安慰剂+化疗组的中位 OS 分别为 15.4 个月和 10.9 个月（HR = 0.63, 95% CI: 0.49-0.82, p<0.001，详见图 3），且治疗有显著的 PFS 获益和良好的安全性。 
全文发表于 Lancet Oncology 的 CAPSTONE-1 研究显示：对既往未接受过治疗的 ES-SCLC 患者，阿得贝利单抗联合依托泊苷+卡铂化疗组和安慰剂+化疗组的中位 OS 分别为 15.3 个月和 12.8 个月（HR = 0.72, 95% CI: 0.58-0.90, p = 0.0017，详见图 4），阿得贝利单抗治疗同样可显著延长患者中位 PFS，改善多个次要疗效终点，治疗安全性整体可控。>>>> 02. 芦比替丁二线治疗中国 SCLC 患者桥接研究成功，指南新增推荐在 ES-SCLC 二线治疗部分，指南新增推荐芦比替丁，推荐级别为 III 级（2A 类证据，见图 5），并在注释内容中增加相关描述：芦比替丁在中国也进行了一项桥接研究，研究确定的芦比替丁 II 期推荐剂量为 3.2 mg/㎡，与国际研究一致。图5.ES-SCLC 二线治疗部分，新增推荐芦比替丁芦比替丁成功跻身指南，主要基于 2022 年 ASCO 年会上报告的中国桥接临床 I 期研究 LY01017/CT-CHN-101 结果：二线治疗 22 例复发性 SCLC 患者时，芦比替丁的客观缓解率（ORR）为 45.5%，较拓扑替康历史数据明显更优；经独立评审委员会（IRC）评估的患者中位 PFS 为 5.6 个月，中位 OS 为 11.0 个月，不良事件情况整体可控（详见图 6）。图 6. 芦比替丁二线治疗我国 SCLC 患者的疗效和安全性>>>> 03. 指南注释多处更新，反应 SCLC 临床研究最新进展在 ES-SCLC 二线治疗部分更新注释内容 5：索凡替尼联合特瑞普利单抗二线治疗 ES-SCLC 的 II 期临床研究中纳入 20 患者，19 例疗效可评估，ORR 为 10.5%，中位 PFS 为 2.96 个月，中位 OS 为 10.94 个月，这些研究为进一步探索免疫联合抗血管治疗复发性 SCLC 提供了依据；更新注释内容 5：针对肿瘤细胞的 DLL3 抗体和 T 细胞的 CD3 的双特异性 T 细胞连接器 Tarlatamab 治疗复发性 SCLC 的 I 期研究中纳入 107 例患者，确认的 ORR 为 23.4%，中位缓解持续时间（DoR）为 12.3 个月，经过中位 8.7 个月的随访，中位 PFS 为 3.7 个月，中位 OS 为 13.2 个月，3 级以上治疗相关 AEs 的发生率为 30%，提示 Tarlatamab 在复发性 SCLC 中具有良好的抗肿瘤活性和安全性；更新注释内容 5：靶向 B7-H3（CD276）的抗体偶联药物 DS-7300 在 I 期研究中纳入了 20 例 SCLC 患者，确认的 ORR 为 53%，中位随访 4.9 个月，中位 DoR 为 5.5 个月，DS-7300 具有良好的耐受性，且在复发 SCLC 中体现早期的抗肿瘤活性。上述注释内容更新均基于已公布的临床 I/II 期研究（2019-012-CH001 研究、20160323 研究、DS 7300-A-J101 研究）结果，反映了 SCLC 领域颇有前景的多种在研新药动向。此外 2023 年 ES-SCLC 一线治疗领域，还将有三项国产 PD-1/L1 抑制剂联合化疗的关键临床 III 期研究结果公布（见图7），有望进一步丰富临床治疗选择。
图 7. 预计将于 2023 年公布结果的 ES-SCLC 国产免疫治疗+化疗临床 III 期研究对可手术（分期为 T1-2, N0）的局限期 SCLC（LS-SCLC），且术后纵膈淋巴结为 N1 的患者，辅助化疗后新增 I 级推荐可选纵膈淋巴结放疗（2A 类证据，见图 8）；纵膈淋巴结为 N2 的患者，新增 I 级推荐必须行纵膈淋巴结放疗，但将预防性脑放疗（PCI）下调至 II 级推荐；对不适宜或不愿手术患者，新增 I 级推荐体部立体定向放疗（SBRT/SABR）后化疗，或化疗+同步/序贯放疗，对经上述治疗后达完全/部分缓解的患者，PCI 下调至 II 级推荐。对分期超过 T1-2, N0，身体状况 ECOG PS 评分在 0-2 分的 LS-SCLC 患者，新增 I 级推荐化疗+同步/序贯放疗（方案如图 8 所示）；对 PS 评分 3-4 分的患者，化疗后新增 I 级推荐可选放疗；对治疗后达到 CR 或 PR 的患者，PCI 下调至 II 级推荐。既往对 LS-SCLC 治疗中 PCI 的推荐，主要基于 1999 年一项汇总 7 项临床研究、共 987 例患者的 Meta 分析，提示 PCI 可显著降低经治疗后完全缓解患者的脑转移及死亡风险；但近年来的多项小样本研究显示，经根治性手术和系统化疗后，I 期 SCLC 患者的脑转移发生率不足 10%，行 PCI 获益可能较低，因此本次 CSCO 指南下调了对 PCI 的推荐级别，对多数患者仅应酌情推荐 PCI，具体适用人群和 PCI 方案如图 9 所示。
新增 I 级推荐伴脑转移无症状患者「先度伐利尤单抗+EP/EC方案，后全脑放疗（1A类证据）」。 新增I级推荐伴脑转移有症状患者「先全脑放疗，后度伐利尤单抗+EP/EC方案（1A类证据）」。 新增II级推荐伴脑转移无症状患者「曲拉西利或G-CSF（含铂化疗免疫检查点抑制剂前预防应用）（2A类证据）」。 新增III级推荐伴脑转移有症状患者「Serplulimab+EC方案，后全脑放疗（1A类证据）」。删除「先度伐利尤单抗+依托泊苷+卡铂或顺铂方案，后全脑放疗1A类证据）」。 删除伴脑转移有症状患者III级推荐。
在注释内容 2. 局限期 SCLC 的（4）放疗总剂量和分割方案中，加入如下文字描述：回顾性和随机 II 期研究表明，加速大分割方案总剂量为 40-42 Gy（每天治疗 1 次，3 周完成）可产生与 45 Gy/1.5 Gy，b.i.d. 相似的结果。SCLC 的生物学行为与 NSCLC 存在明显差异，因此可能更适用大分割方案行高剂量放疗，新型调强技术可进一步提高放疗精准性，本次指南更新主要基于 2006 年、2016 年开展的两项前瞻性、随机对照临床 II 期研究结果，且我国学者正在推进采用大分割同步放化疗，治疗 LS-SCLC 的多中心、大样本、临床 III 期随机对照研究，目前该研究已完成患者入组。放射性肺损伤处理注释更新：有症状的 2 级及 3-4 级放射性肺炎（RP）患者容易发生肺部感染，如有感染依据，建议尽早经验性抗感染治疗，并根据痰培养及药敏等结果及时调整抗菌药物的使用，尤其需警惕肺孢子菌及其它肺部真菌感染的发生。放射性心脏损伤注释更新：目前还没有已被证实的医学方法可以预防放疗相关心血管毒性。放疗相关心血管毒性可加重先前存在的冠状动脉疾病，建议严格控制心血管疾病危险因素。作者：EMT；编辑：HUan 排版：乐乐； 投稿合作：jingshengjie@dxy.cn
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