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在这篇文章中，我们提供了一个关于目前使用头MRI研究人类血管周围间隙（PVS）的神经影像学方法的概述。近年来，越来越多的研究强调了PVS在脑脊液/间质液循环和脑代谢废物清除中的作用，及其与神经系统疾病的关系。新的神经影像学策略和技术可以提高对于PVS的量化评估，进而更好的研究PVS在生理和病理条件下的功能和形态特征。在对PVS的解剖和生理功能进行简要介绍后，我们描述了这些方法的应用、优点和局限性，并对可应用于活体研究PVS的采集方案和分析技术提供了指导和建议。最后，我们回顾了在正常寿命和神经系统疾病的背景下研究人类PVS的神经影像学文章。本文发表在NeuroImage杂志。(可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布)。 1. 介绍 在过去的十年中，很多研究已经证明血管周围间隙（PVS）参与脑内液体的循环，并且已经发现PVS的功能和结构改变与多种神经系统疾病及非神经系统疾病相关。尽管近年来PVS的研究取得了一定进展，但对PVS的生理功能及其在临床疾病中的病理生理学意义仍缺乏全面的了解。在临床前模型和临床研究中，神经影像学成像不仅可以用于更好地理解PVS中的脑流体动力学及其在各个疾病中改变的机制，而且还可以用于探索PVS作为神经成像标志物和治疗目标的潜在用途。事实上，PVS可以代表将治疗药物递送到大脑的途径和治疗靶点。比如在卒中后脑水肿的发展中，存在伴随PVS扩大的PVS内流体的增加。此外，临床前研究表明PVS是脑类淋巴系统的主要成分，其损伤可导致脑内代谢废物的积累、淀粉样蛋白𝛽（A𝛽）斑块的形成、异常蛋白质聚集和随后的细胞损伤等一系列改变。既往研究结果提供了一个专门针对PVS的概念和治疗策略，神经影像学方法可以作为一个研究PVS的基本工具。在这篇综述中，我们描述了通过使用神经影像学方法显示的PVS的主要结构和功能特征，并提供了关于用于研究人类PVS的采集协议和分析技术的指导和建议。最后，我们总结了近期调查在不同的生理和病理条件下PVS的作用的神经影像学研究。 2. PVS的解剖和功能 PVS是围绕穿透或离开脑实质的脑血管周围的充满液体的空间，并且在外部受到胶质界膜、由外基底层覆盖的星形胶质细胞端足的网格的限制（Pollock等人，1997年）。19世纪40年代，Durand-Fardel和Pestalozzi首次描述了PVS（Durand-Fardel，1843 ;Woollam和Millen，1955），但它们通常被称为VirchowRobin空间，来自德国病理学家Rudolf Virchow和法国解剖学家Charles Philippe Robin的名字，他们在19世纪50年代描述了它们（Robin，1859 ;Virchow，1851）。PVS围绕大脑中的大部分穿通血管，但在MRI上，它们最常见于基底节和半卵圆中心水平（奥斯本和Barisano，2020）。根据Zhang等人（1990），半卵圆中心中的浅表穿通动脉周围的PVS仅具有一层软脑膜并与软膜下腔连通，而在基底节水平的豆纹动脉中，PVS存在两层软脑膜并与蛛网膜下腔连通（Pollock等人，1997年）。此外，与动脉周围空间相比，静脉周围空间缺少软脑膜的外层（Pollock等人，1997年）。PVS是血管和脑之间界面处的关键区室，并且不同类型的细胞与PVS相互作用，包括内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞、神经元和小胶质细胞（Troili et al.2020年）。 在2012年，脑胶质淋巴系统首次被描述，它主要作用是脑脊液（CSF）-间质液（ISF）交换、脑内液体引流以及清除有毒和代谢废物。根据脑胶质淋巴系统的概念，CSF由动脉搏动所驱动从蛛网膜下腔流入动脉周围间隙，动脉搏动进一步推动液体沿着穿通动脉潜入脑实质中，在脑实质中CSF与ISF进行液体和物质的交换。含有溶质和废物的CSF-ISF随后到达静脉周围间隙，并从脑实质排出，重新进入蛛网膜下腔或脑室。由于PVS是脑类淋巴系统的关键组分，因此已经提出胶质淋巴系统功能的改变可能导致PVS增大。最近的研究还报道了血管舒缩（即小动脉的缓慢收缩和扩张）是由血管平滑肌细胞自发地启动，并且不依赖于搏动的血流，构成了血管旁清除的驱动力。然而，液体从PVS到脑实质以及反之亦然的运动的潜在机制目前仍不清楚。虽然脑类淋巴系统假设提出存在一种大流量的对流机制可以连接血管旁间隙和脑间质，并驱动脑实质间质溶质的清除；然而最近的其他研究表明，CSF-ISF的交换是通过扩散发生的。 被称为“动脉内膜周围引流通路”（intramural periarterial drainage pathway，IPAD）的另一种脑清除系统模型报道了ISF和溶质的转运是沿着毛细血管的基底膜及与动脉血流相反的方向的小动脉和动脉的tunica膜（tunica media）发生的，进一步通过颈部的动脉向颈部淋巴结转运。对于IPAD系统，已经提出血管搏动是主要的动力。由于这种液体流动发生在沿着动脉壁的微观水平，目前尚不清楚IPAD系统的改变是否对应于MRI可见PVS的扩大。 此外，尚不清楚MRI可见PVS与脑实质外部清除途径的关系，包括：蛛网膜颗粒（其将蛛网膜下腔连接到脑静脉系统）；脑膜淋巴管（位于静脉窦附近的硬脑膜中的淋巴管，可以将液体引流至颅外颈深淋巴结）；沿着颅神经和脊神经的神经周间隙。 3. PVS的结构 由于MRI在检测脑内液体的结构和生物物理特性方面具有高灵敏度，因此它是检测PVS的理想神经成像方式。结构MRI显示PVS为管状、充满液体的结构。MRI可见的PVS主要位于基底节和半卵圆中心。MRI可见的PVS也可以位于其他部位，包括海马、中脑、脑桥和小脑。虽然PVS内液体的组成尚不清楚，但是MRI可见的PVS通常具有与CSF的相似的信号，即在T1加权图像上呈低信号，在T2加权图像上呈高信号，这表明PVS内的液体和CSF具有相同的特性。 应该注意的是，PVS在MRI上的可见性取决于PVS内是否存在液体。事实上，结构MRI是对PVS内的液体而不是PVS本身进行可视化，如果PVS是空的，则PVS本身将具有不同的MRI信号分布，难以检测。更重要的是，最近有关周细胞缺陷小鼠和脑淀粉样血管病（CAA）患者的组织学研究已经表明，扩大的PVS可能不仅含有液体，而且还含有其他物质，例如纤维蛋白/纤维蛋白原、细胞外基质和含铁血黄素沉积物。然而，这些沉积物对PVS在MRI成像上的可见性的影响仍然难以捉摸。 MRI可见的PVS在平行于图像采集平面时显示为线状结果，在垂直于图像采集平面时显示为点状结构。通常，PVS的横截面直径小于2 mm。随着血管在脑实质中穿透得更深，PVS的直径逐渐减小。MRI上PVS的可见性受磁场强度和图像分辨率的显著影响。事实上，虽然当PVS未被放大时可能难以用1.5T MRI察觉，但较高场（≥ 3.0 T）的MRI提供了足够的分辨率和信噪比（SNR）进行几乎在所有个体中（甚至包括健康的青少年）PVS的可视化，这种MRI可见PVS不一定暗示着潜在的病理改变。 尽管组织学研究描述了动脉周围和静脉周围的PVS，但最近一些7.0 T MRI研究表明，半卵圆中心的大多数MRI可见的PVS是动脉周围间隙，而非静脉周围间隙。目前尚不清楚为什么在MRI上静脉周围间隙比动脉周围间隙更不明显，但这可能与静脉周围间隙的尺寸较小以及静脉周围间隙内液体的含量和/或成分的差异有关。例如，静脉周围间隙的信号强度可能与相邻脑实质的信号强度相似，使得它们在MRI上难以可视化。在CAA患者中，PVS的扩大也更常发生在小动脉周围而不是小静脉周围。 3.1 目前研究MRI可见PVS的方法 3.1.1.视觉评定量表 视觉评定量表是迄今为止研究PVS最常用的方法。在过去的三十年里，几种类型的视觉评级系统已经被广泛采用。大部分量表根据PVS在不同脑区的计数进行分类。例如，最常用的一种PVS视觉评定量表使用以下分数对每个地区的PVS进行评级：如果PVS不可见，则为0级；如果有1-10个PVS，则为1级；如果有11-20个PVS，则为2级；如果有21-40个PVS，则为3级；如果有＞40个PVS，则为4级。通常，基底神经节和半卵圆中心进行独立评分。有时也评估其他区域，包括中脑、海马和岛下白质。对于每个区域，评估一个或几个层面（通常是包括最多的PVS数量的层面），并在双侧大脑半球上分别对PVS进行评分，然后采用两个半球中较高的分数。值得注意的是，基底节PVS通常在前连合上方评分，因为前连合下方的PVS不被认为是病理性的。实际上，这些PVS反映了豆纹动脉从侧裂池的蛛网膜下腔进入脑实质，并且通常在1.5T MRI上发现，甚至在健康人（包括年轻人和成年人）的3.0 T MRI上发现更多。 在一些情况下，评分系统也考虑PVS尺寸。例如，最近一项研究基于横截面直径大于3 mm的PVS（他们称之为巨大PVS）的存在或不存在来对PVS进行评分。 视觉评定量表具有以下几个优点：它们学习和使用相对容易，可以用于T1加权和T2加权图像，不需要3D或各向同性采集，并且可以直接在图像上评估，而不需要专门的工作站或计算工具。 虽然这些评分系统提供了PVS严重程度的定性估计，但是仍然需要手动计数来进行评级并且缺乏一定精确度，特别是在PVS计数接近区分两个类别视觉等级量表的其他局限性包括较低的灵敏度、较低的内部和外部一致性和有限的PVS数量。此外,较小尺寸的PVS难以使用视觉评分系统进行评估，视觉评定量表在大型数据集的应用较为繁琐和耗时。为了客服这些局限性，最近开发了用于将基底神经节中的PVS负荷评定为低或高的自动评分系统：该系统使用基于视觉词袋模型的描述符的支持向量机分类器，使用从具有尺度不变特征变换（SIFT）特性的密集网格中获得的关键点，具有高达80%的准确度。 3.1.2.PVS分割和形态测量 最近的技术进步允许开发一些自动和半自动的PVS分割和量化方法。据我们所知，Descombes等人是第一个进行PVS计算机辅助分割的团队。他们的方法基于标记点过程框架，该框架将PVS的典型管状形状与它们的局部化和聚类趋势相结合，并通过Markov chain Monte Carlo method方法进行优化。Uchiyama等人使用白色顶帽变换来增强管状结构的强度并通过强度阈值化来提取它们。最近，采用Frangi滤波器的几个小组已经采用了类似的方法用于在2D和3D图像上检测管状结构。 Wuerfel及其同事是第一个进行PVS分割的临床研究的团队（Wuerfel等人，2008）。他们使用了基于阈值的半自动方法，该方法最初是为了定量评估脑损伤而开发的，其中使用基于手动确定的PVS来调整连通性和阈值。Ramirez等人采用了类似的基于阈值的方法，通过采用T1加权、T2加权和质子密度加权图像的改进病变进行提取算法和分割PVS。Wang等人在3个阶段（标准化、伽马校正和线性映射）中执行线性强度自适应调整后，能够在半卵圆中心和基底神经节的手动追踪卵形区域中的单一层面上分割PVS。 一旦PVS被分割，PVS的若干度量和形态特征可以从分割掩模中计算（图1）。PVS体积是这些度量中的一个，并且提供有关PVS中的液体量的估计。由于健康个体的PVS体积与脑体积强烈相关，研究者建议在进行旨在比较不同个体的PVS体积的统计模型时对其进行校正。此外，还可以计算每个脑区中的PVS的体积分数，其通过将该区域中的分割的PVS簇体素的总体积除以该区域的总体积来计算。  均值横断面直径是另一个重要的PVS的特性,可以用来区分PVS和脑小血管病相关的其他病变。譬如：每个连接的分割体素集群被定义为一个PVS；然后，应用细化算法来定义每个簇的路径；集群之间的欧氏距离被测量，那么任意两个像素点之间最长的路径被认为是PVS的路径。对于PVS路径上的每个体素，最短路径通过计算原始聚类中与PVS路径上的任何其他体素相比更靠近该体素的体素的数量来测量（图1c）:
其中，N是与PVS路径上的体素 可以在分割的PVS中评估的另一个形态特征是线性，即特定PVS簇与管状形态的相似性。Boefsplug等人最近提出了一种评估PVS线性的方法。首先，将每个分段的PVS簇坐标集（𝑋）减去每个簇坐标的平均值，以定位PVS簇的坐标并将它们平移到原点。然后，使用奇异值分解来定义中心PVS集群主轴向量，并且计算最大特征值向量（𝑉1），使得集群可以围绕主轴𝑉1旋转，并且从每个集群体素坐标到𝑉1（𝑋𝑒𝑟𝑟）的垂直范数向量的大小被最小化，如在正交回归中一样。位于𝑉1相同范数向量上的坐标被定义为 实体度是PVS的另一个形态特征，其可以从PVS分割掩模导出：它对应于PVS的形状复杂度。低实体度倾向于描述更曲折的路线和不太紧凑的形状，并且被计算为单个PVS的体素的面积/体积与包含该单个PVS的最小船体的面积/体积之间的比率（图1e）。 PVS形态特征的计算存在一些局限性。由于低空间分辨率导致的部分体积效应，分割的PVS簇可能无法提供准确的形态特征估计。在这种情况下，概率分割方法的使用克服了与部分体积效应相关联的一些问题。另一种解决方案是将分割的簇扩大1个体素，这导致对整个PVS的相对保守的估计，并限制了对分割的PVS簇的逐像素评估的效用。应该注意的是，PVS的大多数结构指标在技术上被高估，并且同时包括实际的血管周围间隙间和里面的血管。实际上，由于部分容积效应、噪声、相似信号强度（尤其是在T1加权图像上）以及有限的分辨率，PVS内的血管通常在MRI上不可见。分别对PVS及其内部的血管进行成像将更精确地估计PVS体积，这对于更好地理解PVS的生理和功能十分重要。在超高场（UHF，≥ 7T）MRI下使用飞行时间血管造影和磁敏感加权成像对穿通小动脉和小静脉分别进行成像，可以探索PVS与其内部的血管之间的空间相关性。此外，同一受试者PVS的正常生理变化，例如一天中随时间的变化、睡眠和饮水作用的潜在影响，可能导致PVS的形态测量估计的变化。 3.1.3.使用深度学习的方法分割PVS 由于近年来大型神经成像数据集和高分辨率图像的可用性显着增加，数据驱动的方法，如机器学习和深度学习，已被频繁用于PVS分割任务。Ballerini等人提出了一种将Frangi滤波器与通过有序logit模型优化的PVS视觉评级量表相结合的方法，以稳健地分割PVS。Zhang等人利用三种类型的血管滤波器结果和结构化随机森林实现PVS和背景之间的二元分类。卷积神经网络（CNN）是用于图像处理任务的常用神经网络方法之一。Lian等人设计了一种多通道多尺度CNN，通过递归地将以前的PVS分割图作为额外的输入通道，为PVS分割提供丰富的信息。Sudre等人将基于区域的CNN从2D扩展到3D，以实现对极小对象的分割以及腔隙和扩大PVS的区别。图2中示出了使用Unet算法分割的PVS的示例。  3.2.局限性以及如何克服它们 3.2.1.如何区分PVS和病变 在结构MRI上识别和分割PVS有时可能具有挑战性，特别是在衰老、CSVD和其他神经退行性疾病的背景下，因为脑白质高信号（WMH）、腔隙和囊肿的存在可能与PVS相混淆。了解PVS的解剖分布、结构和正常影像学表现十分重要。事实上，区分PVS与其他类型病变的最重要特征是信号强度、形状和位置/分布。 WMH在液体衰减反转恢复（FLAIR）序列上呈高信号，而PVS在FLAIR序列上呈低信号。然而，在T1加权和T2加权图像上，PVS和WMH具有相似的信号强度分布，因此需要考虑其他特征，以便在FLAIR不可用时区分它们。与PVS类似，WMH倾向于对称分布，但位置可能不同。WMH多见于侧脑室周围区，其形态与侧脑室边界一致，而MRI可见的PVS通常不位于侧脑室周围。深部白质中的WMH（dWMH）可以在PVS可见的区域中发现，并且可以具有各种外观和大小。当dWMH尺寸相对较大（大于5 mm）并且形状不规则并且不是圆形或管状时，更容易将其定义为dWMH，而非PVS。但是在具有小尺寸的圆形/管状dWMH的情况下，区分dWMH和PVS将变得十分困难。在这些情况下，区分dWMH与PVS的一种方法在于评估它们与皮质层的关系：通常，白色中的PVS起源于皮质层的下边界，并沿着穿透血管的方向向侧脑室蔓延，而dWMH通常不与皮质层直接接触。然而，在某些情况下，仍然不可能十分准确的区分WMH和PVS，特别是当FLAIR不可用时。  3.2.2.增加PVS对比度 增加PVS对比度是一种改善MRI可见的PVS的可视化和量化评估的有前景的解决方案。在过去的几年中，已经开发了几种方法来克服可见性限制。最近开发的一种技术在后处理阶段增强PVS对比度，该技术基于将预处理和非局部均值滤波的T1加权和T2加权图像组合以去除高频空间噪声。这种方法允许可视化较小的PVS（直径＜1mm），即使在健康人群中也是如此。Hou等人使用非局部立方体的Haar变换来放大弱信号，并通过在PVS分割之前执行块匹配4D滤波来去除噪声。此外，密集连接的深度CNN已经被证明可以在没有启发式参数调整的情况下准确地预测增强图像，并且通过考虑从低级到高级特征导出的上下文信息来去除噪声。.当FLAIR图像可用时，可以通过排除WMH来改善PVS的识别和分割，从而减少假阳性的PVS。Sepehrband等人在25个手动注释的MRI数据上检查了PVS分割准确性：当FLAIR数据用于去除年龄在65岁及以上、认知未受损或具有轻度认知功能障碍（MCI）的个体的队列中的假阳性时，PVS分割的特异性从约65%增加到90%。 另一种解决方案是应用UHF技术。实际上，快速自旋回波序列和3维快速自旋回波序列具有各向同性空间分辨率和短扫描时间的优点（表2）。 图3报告了在使用PTX线圈（Nova 8 Tx/32 Rx）在UHF下采集的T1加权和T2加权图像上增加PVS对比度之后执行的PVS自动分割的示例。
 如果您对脑影像等数据分析感兴趣，请浏览思影以下链接（直接点击即可浏览），感谢转发支持。(可添加微信号siyingyxf或18983979082咨询)： 北京： 4.PVS的功能成像 4.1.流动动力学成像 除了PVS的结构特性之外，还可以在体内分析和成像的另一个重要特征是PVS内液体的流体动力学，这与影响血管旁转运的生理和病理生理过程密切相关。虽然PVS中液体转运的机制尚不十分清楚，但最近的研究表明，动脉搏动可以驱动PVS中的液体运动。PVS中的液体运动的方向与血流方向相同，并且速度在朝向PVS壁和动脉分叉处降低。其他的因素，如呼吸运动、睡眠-觉醒周期，也可以影响PVS内液体的流体动力学。临床前研究可以探索通过双光子纤维技术或粒子追踪测速等技术探索动物体内液体在PVS和IPAD的流动。然而，这些方法还无法在人类研究中实现，目前正在开发基于MRI的方法用于探索人体中的PVS内液体的流动。 相位对比MRI（PC-MRI）是一种非侵入性的MRI方法，它不需要造影剂注射，可以用于测量CSF和血液的流动力学以及血管搏动性。最近的研究已经表明，静脉窦中较高的血管搏动性与基底节区PVS的较高可见性和枕骨大孔中较低的CSF每搏输出量相关，这表明脑血管搏动性的改变可能影响PVS内液体的转运。目前，用于定量测量CSF流量的最常见解剖位置是枕骨大孔水平的导水管，但是未来的研究可能会使用类似的方法直接测量PVS中的液体流量。 近期，鞘内注射钆基造影剂的对比增强MRI已被用于评估大鼠和人脑中的脑类淋巴系统功能和CSF的流动。在大鼠中，MRI方案采用连续采集4-6小时（约每5分钟采集1张图像）的基于3D T1加权图像的动态扫描，进行3次基线造影前扫描，然后通过鞘内注射缓慢输注80𝜇顺磁剂（输注速率为1.6𝜇l/min，总输注时间为50 min）。血管旁和脑室中的信号强度随时间变化的过程（通过k均值聚类算法分割）用于计算造影剂清除速率常数，用来反应脑类淋巴系统中CSF-ISF交换和溶质清除的效率。与非糖尿病大鼠相比，2型糖尿病大鼠中显示出较低的清除率。 在人类的研究中，一般使用半定量的研究方法，通过测量鞘内注射钆布醇后多时间点（包括造影前和随后几天内的多次造影后采集）的T1加权扫描的信号变化。脑类淋巴系统功能通过几个不同脑区中造影剂清除的时间所反映，其中延迟的清除被认为是为较低的胶质淋巴系统功能。到目前为止，这种方法主要用于正常颅压脑积水和特发性颅内高压的受试者，它更广泛的使用受到使用钆基造影剂和进行鞘内注射的限制。 静脉内或鞘内注射放射性核素的动态正电子发射断层扫描（PET）也已用于研究PVS内液体的清除和引流途径；然而PET扫描具有较低的分辨率，目前无法实现PVS的细节的可视化。 4.2.PVS弥散成像 弥散MRI（dMRI）是一种对扩散水分子的位移模式较为敏感的非侵入性成像方法。dMRI通过在多个方向上施加的磁场梯度来对大脑中的局部微环境进行成像，并且由于不同组织内的细胞膜具有不同的结构屏障，dMRI具有编码取向信息和区分微结构组织特征的能力。由于白质束具有结构的一致性，传统dMRI技术可用用于白质建模；然而，dMRI方法也可用于评估PVS的流体动力学。PVS具有包围血管外间隙的微观管状几何形状，并且ISF的水分子沿着PVS的长度进行自由扩散。关于PVS内ISF扩散的情况可以用于评估PVS的微观结构，包括PVS的病理性增大，或功能异常（例如由于沉积物的存在而影响脑胶质淋巴系统功能）。扩散也发生在PVS和周围脑实质的细胞外空间之间，并且可以提供关于脑类淋巴系统流入和流出功能的信息。因此，由于dMRI对水分子的扩散具有较高的敏感性，并且无需使用侵入性对比增强造影剂，dMRI是评估PVS结构和功能的一种良好方法。我们总结了最近使用利用dMRI（利用单壳DTI采集、多室建模和对PVS的水扩散性质敏感的新采集）评估PVS流体动力学的表征的研究。 扩散张量成像（DTI）是最常用的dMRI模型，其使用椭圆体表示来量化体素内的各向异性水扩散的程度，并且生成对组织微结构敏感的指数，包括各向异性分数（FA）和平均扩散率（MD）。沿着血管周围间隙的DTI分析（DTI-ALPS）是通过利用白质纤维束和血管周围间隙的相对几何组织来推断PVS内的液体扩散性质的方法。DTI-ALPS通过比较沿深髓静脉方向上与垂直于深髓静脉方向上的联合纤维和投射纤维的扩散特性，来评估脑类淋巴系统功能。因此，在两个主要纤维束中平行于PVS的扩散率的变化（量化为ALPS指数）可能反映PVS内液体流动对扩散信号的显著贡献，并且可以被认为是PVS扩散率的量度。既往研究已经发现阿尔茨海默病（AD）、正常颅压性脑积水、2型糖尿病、帕金森病（PD）的患者较对照组相比DTI-ALPS指数降低。这些发现表明，神经系统疾病会显著影响沿着PVS的水分子扩散和流体动力学；然而，很难将PVS中的扩散效应与平行于PVS的白质纤维束中的水分子运动引起的扩散效应分开。此外，诸如DTI的单指数模型反映组织和流体两者的扩散特性，因此进一步模糊了PVS对测量的扩散信号的具体贡献。 一种克服DTI中的非特异性问题的方法是多室建模，其在多个b值或梯度强度下获取扩散加权图像，以探测由不同扩散曲线表征的单独组织。与在脑实质中观察到的缓慢、受阻的扩散相比，PVS内的扩散率在平行于PVS的方向上相对较快，但会受到血管壁和脑组织形成的屏障的阻碍。因此，可以利用多室模型来量化PVS的特征扩散曲线。事实上，利用多室模型的几项研究已经证明了白质中PVS的存在如何系统地偏倚DTI测量指标。在使用双指数模型估计扩散信号对DTI度量的影响的研究中，MD和FA的增加由CSF样游离水室的增加驱动，这可能与胶质淋巴系统中CSF流动的稳态调节作用和扩大的PVS的存在有关。此外，PVS的存在对DTI测量指标的影响可能会对结果的解释产生影响。在考虑PVS信号分数的影响后，认知未受损的受试者和MCI患者之间DTI指标的差异变得不再显著，这表明与认知下降相关的弥散改变是由于PVS的改变而不是脑白质完整性的改变。用多室建模的方法定量评估PVS的扩散性质还需要额外考虑计算PVS内流体室的方式。由于具有与CSF内水的相似的信号强度，Thomas等人将PVS内的扩散建模为快速室和各向同性室。然而，Sepehrband等人发现PVS室内的扩散率虽然大于脑白质的扩散率，但具有各向异性。血管周围的水扩散可能是各向异性的，因为它受到脑实质和血管壁限制，形成与白质纤维束对齐的受阻流体通道。此外，“自由水“模型假设流体室的固定扩散率为3 mm/mm3；然而，PVS流体扩散率很可能不是恒定的，并且可以随着液体中的大分子浓度而变化。 多室模型也提供了一个更好的方法评估脑实质中血管周围间隙内的CSF-ISF交换。利用神经突方向离散度和密度成像（NODDI），研究者发现与健康成人中没有MRI可见的PVS的白质区域相比，PVS中的游离水更多，并且与PVS相邻的脑实质中的游离水显著减少，但在CSVD患者中并非如此。脑实质中游离水的减少可以反映邻近PVS的ISF的有效消除，因此导致与非邻近白质区域相比更小的游离水分数。为了更好地理解在PVS中引起CSF/ISF交换功能失调的具体机制，Debaker等人探索了在水通道蛋白4（AQP4，一种钙离子依赖性水通道，主要位于星形胶质细胞的血管周围的终足，可以促进溶质从PVS向脑实质转运）抑制后水分子扩散如何改变。AQP4抑制伴随着偏移水扩散系数（sADC）和特征指数（S指数）的显著降低，扩散标记物对高斯和非高斯扩散中的阻碍效应敏感，这与在脑实质中ISF增加一致。然而，目前仍不清楚这些指标是否可用于评估胶质淋巴功能。 表3. 在临床前、临床和超高场研究中使用弥散MRI研究PVS的建议参数  在未来的分析中，应该考虑的其他可能影响PVS扩散系数的生物因素包括：血管和轴索的几何形状、PVS内的对流、白质中其他病理性充满液体的病灶（如腔隙和微出血）。此外，与结构MRI相比，临床上可行的dMRI具有较低的空间分辨率。因为PVS的平均横截面直径小于2mm，所以PVS的dMRI图像容易受到部分容积效应的影响，并且需要使用多模式方法来进行PVS的空间定位。最后，使用dMRI评估PVS的液体流动的功能意义尚未明确，因为dMRI测量无法准确评估胶质淋巴系统衰竭，并且不清楚病理改变如何影响血管周围的弥散性。因此，dMRI方法应与其他结构和功能成像技术结合使用，以全面了解PVS内液体的流动动力学。 5.人体PVS的神经影像 5.1 正常寿命期间的MRI可见的PVS 在过去的十年中，MRI技术的进步促进了健康和疾病中PVS结构的研究。虽然以前被认为是神经系统疾病的标志物，但与既往研究相比，使用新型MRI序列和更高场强的扫描仪获得的SNR和/或空间分辨率的增益允许检测出更多的PVS。如今，MRI可见的PVS在健康个体中也很容易检测到，它们不一定代表着病理性的扩大。几项神经成像研究已经证明，在老年人中可以观察到更多数量的PVS（图4）。  MRI可见的PVS在年轻成人中也可检测到，并且在青少年中也观察到PVS。如前所述，这可能归因于临床MRI提供的更好的空间分辨率。最近的一项研究试图表征PVS形态从童年开始随着年龄增长的变化，研究发现PVS在整个生命周期中随年龄呈非线性增加。此外，白质和基底节区的PVS形态学特征的年龄相关变化遵循不同的时间过程，这表明PVS的变化轨迹具有结构特异性。一般来说，儿童期PVS负荷高的白质区域，如扣带区，在一生中变化最小，而儿童期PVS负荷低的区域，如颞叶白质，可以出现快速的扩大。总之，这些研究结果可能表明，随着年龄的增长，部分脑区对病理性PVS扩大具有一定的易感性。 MRI可见PVS在整个寿命期间的相对分布似乎没有变化，在青少年、中年人和老年人的额叶和顶叶中都观察到最高的PVS负荷。另外，PVS在青少年和老年人的半球之间的分布一般是对称的，尽管在某些脑区可能存在不对称的情况。在正常大脑中，MRI可见PVS的数目存在很高的个体异质性，这可能与性别、体重指数（BMI）、收缩压、遗传因素有关。此外，PVS负荷也与较大的颅内体积显著相关。较大的颅骨需要较大的脉管系统向大脑供应血液，这将导致更多和/或更大的MRI可见的PVS；然而，也有可能较大的脑体积可以容纳更多的PVS。 最近的几项研究也把PVS与生活方式相联合。例如，一些研究发现睡眠质量和睡眠效率与较高的MRI可见的PVS负担相关；此外，PVS也与睡眠障碍有关，如阻塞性睡眠呼吸暂停。这些发现的临床意义目前尚不清楚，但在其他睡眠相关研究结果的背景下考虑它们是有趣的。例如，最近的研究显示在具有慢性睡眠质量差的个体中鞘内注射的钆基造影剂的清除率降低，甚至在完全睡眠剥夺的一个晚上之后钆基造影剂的清除率显著下降。此外，在一晚睡眠剥夺或深度睡眠中断后，PET成像显示A𝛽沉积增加且CSF中的A𝛽含量升高。最近的研究观察到PVS的昼夜动态变化，该研究显示PVS在MRI上的可见性受到一天中的时间的影响，其中在一天中的较晚时间测量会看到更多的MRI可见的PVS。这些观察结果指向睡眠对于有效的胶质淋巴系统功能的关键作用，这可以导致MRI可见PVS的形态学改变。 最近，在健康的年轻人中，BMI也被发现与PVS体积相关，并且这种关联基于个体的性别而不同。同样，Ozato等人发现内脏脂肪与MRI可见PVS和白质病变相关。BMI和PVS之间相关性的机制尚不清楚，可能与较高的颅内压有关（因为CSF压力和BMI之间存在线性正相关），与降低的血管收缩性和血管功能障碍有关（通常在肥胖人群中发现）。最近对宇航员的一项研究也认为颅内压可能影响MRI可见的PVS负担，该研究显示在国际空间站长时间太空飞行后出现MRI可见的PVS扩大。因为长时间的太空飞行与一些提示高颅内压的放射学和临床发现有关，包括垂体腺畸形、脑室扩大、视盘水肿和视网膜后部扁平化。进一步的研究应调查颅内压是否影响MRI上PVS的可见性和PVS内液体的流动，因为它将提供对脑脊液动力学和脑内清除系统的更好理解，对许多神经系统疾病具有重要的临床意义。 5.2.疾病人群中的MRI可见PVS MRI可见PVS负荷与多种神经系统疾病相关，包括神经退行性疾病、脑血管病和神经炎性疾病。下面，我们讨论了来自MRI研究的证据，这些研究试图了解PVS负荷对神经系统疾病及其相关症状的影响。尽管研究方法和人群存在很大差异，但这些证据表明PVS扩大对神经系统疾病的影响在不同解剖结构中存在差异。例如，淀粉样蛋白相关疾病和神经炎性疾病与皮质下白质中的PVS增大强烈相关，而脑血管病和神经退行性病症主要影响基底神经节中的PVS结构。这些差异可能表明，引起PVS扩大的病理生理机制可能因其空间位置而不同。 5.2.1.脑小血管病 扩大的PVS传统上被认为是CSVD的MRI生物标志物，其通常伴随中风或认知衰退，并且与其他神经退行性疾病具有高共病性。严重的MRI可见的PVS，尤其是在基底节区的PVS，与腔隙、WMH以及脑微出血密切相关。几项研究表明高血压也与MRI可见的PVS相关，PVS优先发生在基底节，而不是脑白质。BG-PVS的增大与CSVD和高血压相关，这可能归因于结构和功能性血管差异。然而，未来的研究应进一步探索具体的病理生理机制。 5.2.2.淀粉样蛋白病和其他蛋白病 大量的研究证据支持淀粉样蛋白病，包括各种神经退行性疾病，其特征在于脑内非典型沉积的A𝛽，与皮质下白质的PVS扩大有关。AD与较高的皮质下白质中MRI可见的PVS的体积、数量和视觉评分显著相关。在一项利用自动分割技术的研究中，MCI患者的半卵圆中心PVS体积分数高于认知未受损的对照组，但仅在女性中，前上内侧颞叶的PVS体积分数较低。.此外，MRI可见的PVS负荷在正常老龄成人和MCI患者中随年龄增加，但在AD患者中不随年龄增加，这表明与痴呆相关的PVS改变在临床症状发作之前出现。然而，MRI可见PVS和认知功能下降之间的关联仍不清楚。事实上，几项研究没有发现MRI可见PVS负荷与认知之间的显著关关。未来，需要进一步研究MRI可见PVS和认知功能之间的关系，以更好地了解PVS负荷的临床意义和影响。 CAA(淀粉样脑血管病)是一种神经退行性CSVD，其特征在于A𝛽在脑动脉中沉积。先前的研究已经证明，与AD一样，与对照组相比，CAA(淀粉样脑血管病)患者中白质的PVS负担更严重。严格的大叶性脑微出血与更严重的白质中的PVS相关，而与基底节区的PVS无关。 在CAA(淀粉样脑血管病)患者中，全皮质PET-PiB结合与白质中的PVS负荷呈正相关关系。死后MRI和组织学研究进一步证明PVS扩张与皮质CAA严重程度和皮质血管中A𝛽沉积有关，并且与脑实质汇总Aβ斑块沉积无关。这些结果表明，血管而非脑实质的A𝛽沉积可能导致PVS扩大。未来的研究应旨在进一步研究Aβ和PVS之间的关系，以更好地了解血管周围途径的清除机制，以及沿血管旁途径的Aβ清除障碍是否代表Aβ沉积的原因或后果，是否具有任何直接的临床意义，是否可以修复或预防。 组织学和神经影像学病例研究中有大量证据表明PD患者的基底节中存在病理性PVS扩大，特别是在壳核和苍白球区域。此外，最近的一项研究发现，皮质下白质中的某些区域的PVS也与PD诊断相关。 几项研究已经证明了PD患者的PVS负荷和症状严重程度之间的关系，包括认知障碍。然而，仅有有限的证据表明PVS扩大与PD的病理生理机制有关。在一项使用PET的研究中，PD患者基底节PVS的严重程度与多巴胺转运蛋白再摄取率无显著相关性。总之，这些结果表明，PD患者基底节区扩大的PVS可能在认知功能障碍中起重要的作用。 5.2.3.神经炎性疾病 组织病理学研究表明, PVS是CSVD中神经炎症浸润的部位。在炎症性疾病发生和进展的过程中，血管周围巨噬细胞参与调节炎性细胞的入侵，从而破坏细胞外基质，引起血脑屏障破坏，导致神经元坏死和脱髓鞘改变。多发性硬化（MS）是一种病因不明的神经炎性疾病，其特征在于脑白质广泛脱髓鞘病变。既往研究表明，与对照组相比，MS患者的白质PVS负荷显著增加。然而，关于MS中PVS的形态特征存在一些分歧。在一项研究中，与对照组相比，MS患者的PVS体积显著增加，但数量没有增加，且与脑萎缩无关。然而，在一项使用超高场的MRI的研究中，研究者发现MS患者的PVS数量（而非总体积）显著更多，特别是在幕上区域。这些差异可能部分由MR场强解释：在1.5T MRI下，部分容积效应和SNR降低可能掩盖了在7T MRI下更容易观察到的较小PVS。此外，Kilsdonk等人探索了不同区域的PVS负荷，而Wuerfel等人同时考虑了基底神经节和脑白质中的PVS总体负荷。因此，PVS形态和MS之间的关联可能取决于PVS在脑内中的分布模式。实际上，已经有研究发现在MS患者的局部白质（包括high convexity区域、前穿质和非典型解剖区域）中显著更高的MRI可见PVS计数。 目前尚不清楚PVS的存在是否与MS的病灶或严重程度相关。既往研究已经表明，PVS负荷与复发缓解型MS患者的中度-重度残疾无关；然而，一项研究发现MRI可见PVS倾向于与MS病变空间对齐。此外，MS患者的全脑萎缩似乎与PVS负荷无关。表4总结了本节的主要结果。 表4.与MRI可见的血管周围间隙（PVS）负荷相关的疾病。 总结： 本文主要探讨了利用脑磁共振成像（MRI）技术来研究脑周血管间隙（PVS）的结构和功能。脑周血管间隙是脑内的一种重要结构，对维持脑内环境稳定、代谢废物清除和免疫反应等方面具有关键作用。然而，由于PVS的复杂性和微小尺度，对其进行研究具有很大的挑战性。本文介绍了利用脑MRI技术对PVS进行定量和功能性研究的最新进展。通过改进成像技术和数据分析方法，研究人员已经能够揭示PVS在正常生理状态和疾病状态下的变化。此外，这些方法还可以帮助研究人员探究PVS与神经系统疾病（如阿尔茨海默病、多发性硬化症等）之间的关系。 总之，磁共振成像技术为研究脑周血管间隙的结构和功能提供了有力的工具。未来，随着技术的不断发展，更多关于PVS在脑功能和疾病发展中的作用的知识将逐渐揭示。这将有助于更好地理解神经系统疾病的发病机制并开发新的治疗策略。 |
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