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摘要编号：LBA1 研究背景 早期三阴性乳腺癌（TNBC）的优选新辅助方案包括以蒽环-环磷酰胺和紫杉类药物为基础的化疗方案。由于TNBC具有高突变负荷、程序性死亡配体1（PD-L1）高表达和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）数量较多的独特肿瘤生物学特征，免疫检查点抑制剂的出现冲击着难治性TNBC的治疗格局。IMpassion 031研究是首个显示阿替利珠单抗在早期TNBC中显示获益的Ⅲ期临床试验。2020年ESMO年会上，IMpassion 031研究的主要结果表明无论 PD-L1 状态如何，在化疗基础上加用阿替利珠单抗可显著改善患者的病理完全缓解（pCR），且安全性特征可接受。本次ESMO BC年会上，研究者报告了IMpassion 031研究中患者完成入组后3年无事件生存期（EFS）、无病生存期（DFS）、总生存期（OS）和安全性特征。 研究方法 IMpassion 031（NCT03197935）是一项全球多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床试验，旨在评估阿替利珠单抗联合化疗在早期TNBC新辅助治疗中的疗效和安全性。研究入组年龄≥18岁，肿瘤直径>2cm，未接受治疗的Ⅱ-Ⅲ期（cT2-cT4，cN0-cN3，cM0）早期TNBC患者。两组中未达到pCR的患者管理遵循标准治疗指南，包括使用卡培他滨辅助治疗。
研究结果 2017年7月7日至2019年9月24日，研究招募了455例患者，其中333例患者符合入组标准。165例患者被随机分配至阿替利珠单抗+化疗组，168例患者被随机分配至安慰剂+化疗组。两组患者的中位年龄均为51岁。
阿替利珠单抗+化疗组与安慰剂+化疗组的中位随访时间分别为40.3个月和39.4个月，两组分别有70例和99例的患者未达到pCR并接受了后续的辅助全身治疗。
ITT人群中，阿替利珠单抗+化疗组 vs 安慰剂+化疗组：
以上基于ITT人群分析的长期结局在数值上支持含阿替利珠单抗的治疗，并且在 PD-L1 阳性人群中也观察到一致的结果[EFS（HR = 0.56，95%CI = 0.26~1.20）、DFS（HR = 0.57，95%CI =0.23~1.43）和OS（HR = 0.71，95%CI = 0.26~1.91）]。
在新辅助治疗期间，两组各有103例（63%）和101例（60%）患者发生3-4级不良事件；两组各有1例患者发生致死性结局的不良事件，阿替利珠单抗+化疗组为交通事故，安慰剂+化疗组为肺炎；两组因不良事件而停用阿替利珠单抗或安慰剂的患者数量分别为20例 （12%）和19例（11%）。总体安全性数据与既往研究结果一致，未发现新的安全性信号。
探索性分析结局：
研究结论 IMpassion 031研究证实了阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇序贯EC（表柔比星联合环磷酰胺）方案在早期TNBC的新辅助治疗中可显著提高患者的pCR率，其疗效不受PD-L1表达的影响，并在数值上改善了患者的EFS、DFS和 OS。另外，探索性分析发现，pCR（ypT0/is ypN0）是个体水平中有利于长期结局的预后因素；化疗（±阿替利珠单抗）可清除ctDNA，手术时ctDNA的存在与较差的DFS和OS结局相关。在安全性方面，阿替利珠单抗联合用药的耐受性良好，长期安全性结果与主要分析一致，未发现新的安全性信号。 宋传贵教授：相比较于其他分子分型的乳腺癌，TNBC进展快，复发率更高且预后较差，使之我们非常期待更佳的治疗策略。TNBC突变负荷较高、免疫原性更强，同时存在更多的免疫细胞浸润，不仅提示TNBC更有可能从免疫治疗中获益；更因为KEYNOTE-522研究的结果，使之免疫治疗获批适应症进入早期乳腺癌的治疗范畴。关于免疫治疗的追求与探索没有停止，阿替利珠单抗在继IMpassion130后，也逐步向早期TNBC“进军”。近日，IMpassion 031研究的长期生存数据在今年的ESMO BC上得到了更新。 一、IMpassion 031研究进一步确认了pCR的获益不依赖于PD-L1的表达状态，对于占ITT人群一半以上的PD-L1阴性患者，同样可以从免疫治疗中获得更高的pCR; 1、化疗方案的选择和化疗周期数不同。两个研究都是在化疗基础上增加PD-1/PD-L1抑制剂，但两个研究在设计上有所不同。KEYNOTE-522研究选择的化疗方案紫杉醇＋卡铂序贯多柔比星或表柔比星＋环磷酰胺四药联合的治疗方案共8周期；而IMpassion 031研究化疗方案选择是白蛋白紫杉醇序贯剂量密集型多柔比星＋环磷酰胺共6周期。这里的研究方案的设计差异意味着，在免疫治疗的背景下，需要关注配伍化疗的最佳的优化点在哪里。在常规蒽环紫杉组合基础上，是否需要蒽环类药物的密集使用，是否需要增加铂类药物，又或者是否铂类使用下去除蒽环类药物，以及紫杉醇还是白蛋白紫杉醇？还有，合适的化疗周期数是多少，这些都还需要进一步探索。尤其是GeparSixto、NeoCART等研究奠定了铂类在TNBC患者新辅助治疗中的地位，根据最新版CSCO BC指南，紫衫类联合铂类作为TNBC新辅助治疗中免疫治疗配伍的II级推荐的化疗方案。特别提到的是，2022年ASCO报告的NeoPACT的II期研究结果，为这个组合提供了进一步探索的基础。 2、两个研究在术后两组患者都分别接受PD-1/PD-L1单抗或安慰剂治疗，结合GeparNeuvo的研究设计，尤其参考KEYNOTE-522研究的探索性分析显示，对于pCR的患者，辅助阶段的免疫治疗的意义需要进一步考察。 3、基于临床意义比较两个研究的不同研究终点设计。从当今新辅助治疗的期待来看，不仅关注短期pCR的提高, 甚至更重视远期生存的改善；IMpassion 031研究和KEYNOTE-522研究均达到了主要研究终点，不同的是KEYNOTE-522研究采用双终点的研究设计，主要研究终点包括新辅助pCR（ypT0或Tis N0）及无事件生存EFS；IMpassion 031研究为ITT人群和PD⁃L1阳性患者的pCR，EFS仅作为次要终点。可喜的是，IMpassion 031研究在此次ESMO BC更新的长期生存数据显示，阿替利珠单抗联合化疗方案在数值上改善了早期TNBC患者的EFS、DFS和 OS。我们也期待KEYNOTE-522研究在更长时间的随访后，在初步有OS获益趋势的结果基础上，有成熟的总生存数据。 4、生物标记物的进一步探索值得期待。生物标记物的信息进一步增加对于预后的判断，有可能对于后续强化策略提供参考。本次更新数据，提到ctDNA在预测非pCR患者中预后的一定价值，保持关注。 5、免疫相关不良反应（irAEs）是PD-L1/PD-1单抗治疗不可避免的一部分。虽然无论KEYNOTE-522研究还是IMpassion 031研究，都显示出免疫治疗联合用药的耐受性良好，但实际应用中irAEs风险和免疫治疗的获益需要权衡。在真实世界中，临床医生对免疫治疗相关不良反应及其管理加以学习，才能最大程度发挥出免疫治疗这一新兴武器对TNBC带来的获益。 最后，两者的研究都对当今的临床实践给予了巨大借鉴，不同药物的治疗组合孰优孰劣，最理想的方法是进行直接的头对头比较研究；只有这样，才能全面、科学、准确地评价两种药物的疗效与安全性，消除研究设计和统计方法对结果带来的影响。
1) 对新辅助治疗后获得pCR的患者，辅助治疗阶段是否可以“降阶”，豁免免疫治疗？ 2) 对非pCR患者，辅助治疗阶段是否需要“升阶”，添加免疫治疗？未来需要更加优化的研究设计以及更进一步的科学探索才能告诉我们答案。 专家介绍 主任医师、教授、博士生导师 福建省肿瘤医院乳腺肿瘤学科带头人 专家介绍 复旦大学附属肿瘤医院 美国麻省总院癌症中心临床专科进修学习，专注于乳腺癌的临床和基础研究； 排版编辑：肿瘤资讯-Awa |
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