PT与APTT同时延长、以PT延长更为突出,常见于维生素K依赖性凝血因子缺乏。 华法林使用过量是更为常见的原因,但长期应用头孢菌素也很可能诱发上述异常。 患者为56岁女性,以“无痛性全程肉眼血尿”1天入院。 近1月因“牙龈炎”持续应用“头孢”治疗中。个人史、家族史无特殊。查体:全身皮肤粘膜无瘀点、瘀斑。无齿龈出血。 完善血常规:血小板计数 320 ↑ (100-300 ×10^9/L) 图1. PT与APTT检查结果 血栓弹力图:凝血综合指数(CI)-9.80 ↓(-3-3),凝血因子作用时间(R) 17.20 ↑ (5-10 min),血凝块形成速率 38.60 ↓ (53-72 deg),血凝块形成初始时间(K) 5.80 ↑ (1-3 min)。 案例分析 FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ、蛋白C(PC)是丝氨酸蛋白酶,均具有相似的N-末端γ-羧基谷氨酸(Gla)结构域。 Gla结构域是指位于成熟蛋白质N-末端的42个残基区域,其中包含9~12个谷氨酸残基,这些谷氨酸残基通过肝细胞内质网中的特定γ-谷氨酰羧化酶经γ-羧化成Gla残基。 这种γ-羧化酶需要氧气、二氧化碳以及还原性维生素K来完成羧化(图2),因此称作维生素K依赖性凝血因子。 图2. 维生素K依赖性γ羧基化 Epoxide reductase,环氧化物还原酶 Vitamin K epoxide,环氧化维生素K Vitamin K hydroquinone,维生素K对苯二酚 Carboxylase,羧化酶 头孢菌素主要通过以下两种机制干扰维生素K依赖性凝血因子的合成: 1.具有甲基硫化四氮唑(N-methylthiotetrazole,NMTT)侧链的头孢类抗生素。 如头孢曲松、头孢哌酮、头孢唑林、头孢孟多、头孢替安、头孢甲肟、头孢地嗪,可作为肝脏维生素K环氧化物还原酶抑制剂,干扰维生素K的循环利用,导致血浆维生素K水平不足,进而导致维生素K依赖凝血因子水平下降; 2.影响肠道细菌合成维生素K2。 图3. 合成维生素K2(MK-n)的主要肠道菌群 FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ的半衰期分别为60h、3-6h、18-24h、34-40h。 因此在维生素K依赖凝血因子水平下降时最先出现PT延长,随后出现APTT延长,PT延长更为突出。 缓慢静脉注射维生素K1 1mg,2-6h后PT出现较明显的下降,是维生素K依赖凝血因子缺乏的有力证据。 本例患者先后连续应用头孢呋辛酯(第二代头孢)、头孢克肟(第三代头孢)1月后出现肉眼血尿,查血常规未见明显异常,查凝血四项PT超出线性范围,APTT 96.9 ↑(22-38 S),提示维生素K依赖性凝血因子缺乏可能。 查血栓弹力图R时间明显延长,提示凝血因子缺乏,予冰冻血浆380ml输注、维生素K1 20mg静滴,6h后肉眼血尿消失,复查凝血四项PT、APTT大致正常。 但在PT、APTT恢复正常即停用维生素K1治疗后,再次出现PT、APTT延长,遂再次应用维生素K1,待PT、APTT第2次正常后,停药5天,再复查PT、APTT,此时PT、APTT仍在正常范围。 这也与文献报道停用维生素K1治疗2-3天后,PT与APTT延长“recur”相符。提示肠道菌群的重建可能需要一定时间。 查阅FDA药品说明书及国产药品说明书,头孢呋辛酯、头孢克肟可能并不会显著影响肠道菌群,尽管头孢克肟约10%可分泌到胆汁,但动物实验却认为头孢克肟可诱导肠道菌群紊乱。 此外,对儿童应用头孢呋辛酯的研究表明,头孢呋辛酯可改变肠道菌群多样性及影响肠道菌群代谢能力。 因此,该患者由于头孢菌素长期应用,肠道菌群失调,VitK2合成下降,VitK依赖性凝血因子羧基化减少,导致出血。尽管我们未能直接检测血浆维生素K2浓度以证实上述猜想。 总结 “有炎症,消炎治疗”,部分人群对此深信不疑,是造成部分患者长期应用头孢菌素的主要原因。 除头孢菌素外,哌拉西林等药物也可引起凝血异常。加大对规范使用抗菌药物宣传的广度与深度,也是扭转这一错误的观念的一种有力举措。 |
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