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3月13日，欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）发出提示，诺和诺德生产的降糖药物Ozempic（有效成分司美格鲁肽）在2023年可能面临供应短缺。司美格鲁肽上一次登上热搜，是由于钢铁侠埃隆·马斯克的带货。
司美格鲁肽是诺和诺德研发的一款GLP-1受体激动剂。GLP-1全称Glucagon-Like Peptide-1，即胰高糖素样肽-1，是肠道细胞分泌的一种多肽类激素。1985年，GLP-1被科学家从肠黏膜中分离出来。研究发现，GLP-1通过与其受体GLP-1R结合，从而激活其受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，起到降低血糖的作用。GLP-1还可以延缓胃排空，抑制食欲。进一步的研究发现，GLP-1还具备降低心脑血管疾病风险的作用和治疗非酒精性脂肪肝的潜力。正常情况下，在用餐后，由于受到葡萄糖的刺激，人体会分泌GLP-1，但在2型糖尿病患者体内，GLP-1的分泌水平显著下降。因此，可通过注射或口服GLP-1的类似物，激活其受体GLP-1R，达到控制血糖的目的。司美格鲁肽与原始的GLP-1相比，经过了修饰，延长了药物的半衰期，因此，只需每周注射一次。
（多种GLP-1类似物与原始GLP-1比较。来源：Recent Advances in Incretin-Based Pharmacotherapies for the Treatment of Obesity and Diabetes） 第一款GLP-1R激动剂艾塞那肽于2005年在美国上市，随后又有多种GLP-1R激动剂相继被开发出来，目前上市的GLP-1R激动剂如下：
尽管GLP-1R激动剂有减重的潜力，但仅有诺和诺德的利拉鲁肽和司美格鲁肽被批准用于符合条件的人群的减重。 利拉鲁肽于2009年和2010年分别在欧盟和美国上市，商品名Victoza，用于治疗12岁以上人群的2型糖尿病患者；2011年在中国上市。利拉鲁肽于2014年在美国获批用于BMI符合一定条件的12岁以上人群的减重，商品名为Saxenda，适合使用利拉鲁肽减重的人群包括：身体质量指数BMI≥30 kg/m2，或BMI≥27 kg/m2但伴有高血压、2型糖尿病、血脂异常等疾病；或体重大于60 Kg且BMI≥30 kg/m2的12岁及以上人群。利拉鲁肽在中国未被批准用于减重。 GLP-1R激动剂吸引全球的目光还得益于司美格鲁肽作为减重药获批。司美格鲁肽最早于2017年在美国获批上市，用于2型糖尿病成年患者，商品名为Ozempic。2019年，口服司美格鲁肽在美国上市，商品名为Rybelsus，用于2型糖尿病成年患者。2021年，司美格鲁肽在美国被批准用于特定人群的减重，商品名为Wegovy。适合使用司美格鲁肽减重的人群包括：身体质量指数BMI≥30 kg/m2，或BMI≥27 kg/m2但伴有高血压、2型糖尿病、血脂异常等疾病；或BMI处于95%分位的12岁以上人群。司美格鲁肽在中国未被批准用于减重。 诺和诺德的利拉鲁肽和司美格鲁肽如下：
根据诺和诺德（NVO.N）年报，2022年，其GLP-1R激动剂利拉鲁肽和司美格鲁肽合计为公司贡献了1002.35亿丹麦克朗（当前1丹麦克朗=0.1428美元=0.9854元人民币），增61.68%，占其总营收1769.54亿丹麦克朗的56.64%。其中，利拉鲁肽贡献了229.98亿丹麦克朗，增4.21%，占总营收的13%。司美格鲁肽贡献了772.37亿丹麦克朗，增93.44%，占总营收的43.65%。从使用领域来看，糖尿病领域营收833.71亿丹麦克朗，增55.55%，占总营收的47.11%。减重领域营收168.64亿丹麦克朗，增100.76%，占总营收的9.53%。由此可见： 1）GLP-1R激动剂的增长依然强劲。 2）利拉鲁肽由于需要每周注射，且适应症与司美格鲁肽高度重叠，竞争力不足，增长已经放缓，在糖尿病领域已经开始下滑。 3）司美格鲁肽快速增长，特别是口服剂型和减重领域。 4）未来司美格鲁肽会逐步挤占利拉鲁肽的市场份额。
（来源：诺和诺德2022年度报告） 利拉鲁肽的专利已经过期，司美格鲁肽在中国、欧洲和美国的专利将分别于2026、2031、2032年到期。在国内，利拉鲁肽生物类似药的上市申请已在审评中。司美格鲁肽生物类似药已处于临床阶段。国内某药企对司美格鲁肽在中国的专利提出了挑战，2022年9月，司美格鲁肽的化合物专利被中国国家知识产权局宣告全部无效，但诺和诺德提起诉讼，最终结果尚需等待宣判。不管最终是否挑战成功，司美格鲁肽生物类似药在国内上市已经不远了。 在糖尿病药物领域，诺和诺德和礼来（LLY.N）这两大巨头一直以来不遑多让，并且有头对头PK的传统。全球第一款GLP-1R激动剂艾塞那肽于2005年上市，在中国的销售由礼来负责，需每天注射两次。诺和诺德则在2009年推出了每天注射一次的利拉鲁肽。2016年，礼来推出了每周注射一次的长效度拉糖肽。在所处的试验剂量和条件下，与诺和诺德的利拉鲁肽相比，礼来的度拉糖肽降糖效果更佳；但减重效果不及利拉鲁肽。
（来源：度拉糖肽说明书） 2017年，诺和诺德推出了同样每周注射一次的司美格鲁肽，并且随后推出了口服制剂。在所处的试验剂量和条件下，与礼来的度拉糖肽相比，诺和诺德的司美格鲁肽在降糖和减重方面均显示出优势。注射较高剂量的司美格鲁肽40周后，参与临床试验的人群的平均体重从95.5 Kg，减轻了6.5 Kg，降幅达6.8%，而注射度拉糖肽人群的体重降幅为3.2%。
（来源：司美格鲁肽说明书） 2022年，礼来推出替尔泊肽，以司美格鲁肽为对照，并在试验剂量和条件下将其击败。与诺和诺德的司美格鲁肽相比，礼来的替尔泊肽在降糖和减重方面均表现更优异。40周后，注射高剂量替尔泊肽的人群，平均体重从93.8 Kg，减轻了11.2 Kg，降幅达11.9%；而注射司美格鲁肽人群的降幅为6.1%。
（来源：替尔泊肽FDA Label. Semaglutide:司美格鲁肽；MOUNJARO:替尔泊肽） 替尔泊肽已于2022年5月在美国上市，并在上市不满1年的时间里，为礼来贡献了4.83亿美元的销售额。司美格鲁肽为GLP-1受体激动剂；而替尔泊肽为GLP-1/GIP和双靶点激动剂。GIP即葡萄糖依赖性促胰岛素肽，是第一种被发现的肠促胰素（GLP-1是第二种也是最后一种）。GIP通过胰岛α细胞表面受体发挥对胰高血糖素分泌的双向调节作用，同时促进胰岛素分泌，从而降低血糖。礼来的度拉糖肽和替尔泊肽的销售情况如下：
（来源：礼来2022年度报告） 可以预见，降糖和减重领域的竞争还远未结束。礼来的度拉糖肽在司美格鲁肽的竞争下增速放缓，但替尔泊肽在试验条件下击败司美格鲁肽；另一方面，司美格鲁肽拥有口服的优势。而 2022年11月，安进公布了其降糖减重候选药物AMG133的2期临床结果，这是一款GIPR抗体和GLP-1的融合蛋白，在取得初步积极结果的同时，有可能实现每月给药一次。国内进展最快的GLP-1R/GCGR双靶点激动剂也进入了三期临床（GCGR为胰高血糖素受体）。目前，诺和诺德和礼来已开始布局GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂。国内也有企业加入了三靶点的竞争行列。另外，小分子药物具有可口服的优势，国内多家企业也进入了临床阶段。从发展趋势来看，口服和长效将会获得更大的竞争优势。 整体而言，作为治疗慢性病的药物，GLP-1R激动剂的安全性良好，且已经经过了时间的检验。其副作用主要是恶心、腹泻、呕吐等。但不得不提的是，美国FDA和中国药监局对利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽都给予了黑框警告：这类GLP-1R激动剂会增加啮齿类动物（如老鼠）罹患甲状腺C细胞癌的风险，但尚不能确定GLP-1R激动剂与人的甲状腺C细胞癌是否有相关性。
（来源：司美格鲁肽说明书） 利拉鲁肽、司美格鲁肽、替尔泊肽确实具有减重的功效，但利拉鲁肽和司美格鲁肽在中国仅批准用于2型糖尿病，并未批准用于减重；替尔泊肽尚未在中国上市，但已于2022年9月提交了上市申请。或许有一天，在医生的指导下，一针注射剂或一粒小药丸就可以帮助实现控制体重的目标，但这也不应该成为放弃“管住嘴、迈开腿”的理由。 |
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