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前言
每个神经科医生都经历过这样一个场景:一个急性轻微症状脑卒中患者入院，影像学排除颅内出血，是否需要静脉溶栓? 溶栓风险是什么，溶栓获益是什么?
通常认为轻型脑卒中患者症状太轻，溶栓的风险大于潜在的获益，不进行静脉溶栓治疗，但在90天时1/3的患者神经功能不能完全恢复。这篇综述的目的是提供急性轻型缺血性卒中的最近治疗进展，特别是静脉溶栓方面。轻型卒中的定义 轻微症状的卒中或轻型卒中(MS)的定义没有标准化。定义通常基于美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)，要求是每单项得分≤1或使用一定的限制，主要是NIHSS≤6。其他定义包括症状是否致残或非致残，例如，孤立性失语或严重的上肢远端轻瘫，这种情况NIHSS评分较低，但症状确实是致残性的。在区分轻型卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）方面还存在一些问题。在急性期无法判断症状是否会持续或自行缓解。2002年美国心脏和美国卒中协会对TIA的定义是“由局灶性脑、脊髓或视网膜缺血引起的短暂性神经功能障碍发作，无急性梗死”，这意味着要使用高级影像学方法来区分TIA和轻型卒中。这一定义将为第11次国际疾病分类奠定基础。大多数TIA持续时间较短，一旦神经功能缺损持续超过60分钟，24小时内的缓解率<15%。此外，在国家神经疾病和卒中研究所的rt-PA卒中研究中，只有2%的接受安慰剂的患者在24小时后症状完全缓解。 症状迅速改善的患者通常不接受溶栓治疗。迅速改善的症状是指症状出现后自行改善，但其定义尚不明确，且临床结果是不可预测的，30%的轻型卒中或症状迅速改善的患者在出院时遗留神经功能障碍。 确定症状是否“致残”是急性轻型缺血性卒中治疗中需要考虑的一个重要因素。对9项试验的荟萃荟萃分析显示，对于有明显致残神经功能缺陷的患者(如失语或偏瘫)，溶栓治疗后3个月获得良好功能结果的机会提高了近10%。 然而非致残症状的患者，试验证据较少。在这九项试验中，只有第三次国际卒中试验(IST-3)没有排除无致残症状的患者。IST-3发现有证据表明，溶栓对卒中症状出现6小时内的患者有益，获益随着NIHSS的增加而增加，对轻型卒中的患者获益不明显。在106例NIHSS≤5的随机患者中，60%的患者在3个月后表现出良好的结果。非致残症状包括没有出现单侧运动无力或语言/构音障碍（例如，半身感觉症状、单眼视力丧失、双眼复视、半侧视野丧失、构音障碍、吞咽困难或共济失调）的短暂、波动或持续症状。PRISMS试验是一项随机对照试验（RCT），表明在NIHSS较低且无致残缺陷的患者中，rtPA可能不会带来获益，并增加症状性颅内出血的风险。明显的残疾缺陷定义为如果不改变，将阻止患者进行基本的日常生活活动(即洗澡，走动，入厕，卫生和进食)或返回工作岗位。在超急性卒中的情况下，判断未来是否遗留多大功能缺陷是一个挑战。轻型卒中患者溶栓治疗的另一个障碍是，有轻微卒中症状的患者没有得到优先的紧急医疗服务和住院分诊途径，导致门到门和门到成像时间的相关时间延迟。 轻型脑卒中的院前识别 与严重卒中相比，症状轻微的患者在急性期可能无法识别，导致就诊治疗延误。根据FAST方案，公众对卒中症状的了解率仅为70%左右，其中女性、老年人和白人的了解率最高。此外，到达医院的方式也起着重要作用。紧急医疗服务预先通知的模式因国家而异。纽约一项队列研究的数据显示，如果到达方式没有事先通知，轻型卒中患者从门到针的时间更长。临床实践中往往认识不到后循环症状的意义，因此大多数急性后循环卒中治疗不足。NIHSS评分对于后循环卒中评估不完善(例如，眩晕、步态不平衡)，如果使用NIHSS评分，该区域的卒中更有可能定义为“轻型”。醒后卒中患者发病时间未知，通常排除在血运重建治疗之外。由于昼夜节律的原因，卒中的发病也有昼夜变化，早晨发生的卒中的可能性更大，这可能与血压飙升有关。尽管真正的发病时间尚不清楚，但这可能提示卒中发生在醒来前不久。高级成像技术，如MRI-DWI和FLAIR错配和/或灌注成像，可以帮助识别可能从溶栓或取栓中获益的患者。WAKE-UP试验表明：与安慰剂相比，醒后卒中并且MRI检查提示DWI和FLAIR不匹配的患者接受静脉注射阿替普酶治疗的90天功能结果明显更好，但颅内出血发生也增多。WAKE-UP试验包括所有程度类型的卒中患者，但NIHSS中位数为轻-中度（NIHSS中位数6，四分位间距4-9）。到目前为止，对轻型卒中患者的分析还没有报道。使用灌注成像识别的缺血半暗带是另一种放射学检查，用于识别在发病时间未知情况下能从再灌注中受益的患者。包括ECASS4、EPITHET和EXTEND在内的试验积极地证明了这一概念适用于醒后卒中和延长时间窗(4.5-9小时)溶栓。 目前还没有对醒后轻微症状卒中患者溶栓治疗的专门研究。如前所述，许多脑卒中中心没有对NIHSS≤6的患者进行高级成像，可能遗漏了不匹配或大血管闭塞能从溶栓中获益的患者。 阿替普酶或替萘普酶在轻型脑卒中患者中的应用 近年来替奈普酶与金标准阿替普酶的竞争日益激烈。首次发表的EXTEND IA TNK研究表明，在急性缺血性卒中患者中，与阿替普酶相比，在机械取栓之前的4.5 h时间窗内，使用替奈普酶作为所谓的桥接溶栓，0.25mg/kg剂量的替奈普酶可以获得更高的灌注率和更好的临床结果。此外替奈普酶在处理方面具有优势，可以单次静脉给药，不需要像阿替普酶那样连续输注1小时。EXTEND TNK研究的结果促使美国指南和欧洲卒中组织（ESO）将替萘普酶作为代阿替普酶的替代药物纳入指南中（AHA/ASA IIb级建议），AHA/ASA推荐可以考虑0.4 mg/kg剂量用于没有大血管闭塞的轻度神经功能障碍患者(证据水平:IIb)。 最近发表的EXTEND TNK研究的第二部分评估了不同剂量的替奈普酶。较高剂量的替奈普酶(0.4 mg/kg)在安全性方面没有任何缺点:高剂量组和低剂量组分别有16例和22例死亡。高剂量组溶栓后36小时出现症状性脑出血的频率更高(7例vs2例);但该组有4例出血事件与血管内手术中的导丝穿孔有关，因此不能直接归因于溶栓。该研究的作者报告说，后者的结果与早期的0.4mg/kg剂量的研究形成对比，该研究因为一些患者出现症状性颅内出血，因安全原因而提前终止。Campbell及其同事指出由于其局限性，这项研究可能无法揭示疗效上的差异。在这些试验中，使用NIHSS评分评估临床严重程度没有限制，但表明在血管闭塞患者中使用替奈普酶可能达到更高的灌注率。TEMPO 2是一项正在进行的多中心前瞻性随机开放标签盲终点（PROBE）对照试验，在经证实的急性症状性大血管闭塞的轻型缺血性卒中患者中，比较低剂量替奈普酶溶栓与标准治疗。假设与标准抗血小板治疗相比，可识别的血管闭塞而出现轻度（NIHSS≤5）甚至非致残症状的患者将受益于IVT，结果预计将于2024年公布。综上所述表明尽管进一步的研究正在进行中,但目前没有证据表明轻型急性缺血性卒中的治疗替奈普酶优先于阿替普酶。目前的指南和共识建议，对于持续时间<4.5h的急性轻型致残性缺血性卒中患者合理的使用重组阿替普酶静脉溶栓可能是合理。到目前为止，针对这一主题的随机对照试验和观察性研究显示出临床结局、功能预后更好，并发症更低（表1）。
对于持续时间<4.5h的急性轻型非致残性缺血性卒中患者，不建议静脉溶栓。一个例外可能是患者无致残症状但有大血管闭塞。然而许多卒中中心并没有为NIHSS< 6分的患者急诊进行血管造影，这是内部诊疗方案的一部分，而且许多中心没有例如CT灌注等高级成像技术。因此有一个未知比例的轻型卒中，但有可接受干预的大血管闭塞患者群体被漏诊。TEMPO 1, 一个由50名症状轻微且颅内血管闭塞的患者组成的病例系列，表明在颅内闭塞的轻型脑卒中中应用替奈普酶是可行和安全的。Wang等人发现，静脉溶栓对轻型卒中症状(NIHSS≤5)和大动脉粥样硬化的患者有益处，但对颅内近端闭塞和颈部内动脉病变(完全闭塞或严重狭窄≥90%)串联病变的患者没有益处。他们发现 LAA型患者(根据TOAST标准定义)与未治疗的患者相比，溶栓治疗后的结果明显有利，但在其他脑卒中亚型，如心脏栓塞、小血管闭塞和未确定的患者中没有观察到这种益处。这提示CT或MR血管造影可能有助于选择有轻微症状的卒中患者进行溶栓治疗。静脉溶栓的增长趋势 在奥地利，症状非常轻微的患者(NIHSS0-1)的r-tPA治疗率从2006年的0.8%上升到2018年的3.5%，NIHSS 2-3分患者的rtPA治疗率从2006年的2.2%上升到2018年的17.2%。来自波多黎各和佛罗里达州66家医院的另一项大型登记报告称，在卒中发作后4小时内出现的轻型卒中患者的溶栓率从2010年的10%大幅增加到2015年的25%。Get With The Guidelines卒中数据库收集了全美1783家医院的信息，显示溶栓使用率从200-2005年的45%上升到2010- 2011年的82%。在世界不同地区，症状轻微的缺血性卒中患者中rtPA的使用量大幅增加证明了根据指南使用这种治疗的信心越来越大，指南针对轻型卒中患者也应定期更新。来自法国一项前瞻性脑卒中溶栓登记的数据显示，在1035例接受溶栓治疗的轻型脑卒中患者中，观察到较高的良好结局发生率(3个月修正Rankin量表评分≤1)。无症状性脑出血发生，出血转化率为5%。症状非常轻微的患者 最近一项来自奥地利大型全国卒中登记的分析显示，在症状非常轻微(NIHSS 0-1)的患者中，与保守治疗相比，静脉溶栓治疗并没有增加获得良好结果的可能性。相反，接受IVT的患者更容易出现早期神经功能恶化(调整后的OR为8.84,CI为6.61-11.83)，症状性颅内出血(调整后的OR为9.32,CI为4.53-19.15)及较低的3个月良好预后率(mRS 0-1)(调整后的OR为0.67,CI为0.5-0.9)。对这一现象的解释可能包括大血管闭塞、血栓迁移、再灌注损伤或再栓塞。事实上，在最初症状较轻的患者中，多达三分之一的患者可能存在大血管闭塞，这可能对单独的IVT反应不佳，导致继发性恶化。 双联抗血小板治疗 如果溶栓治疗是禁忌或临床评估不能使用，目前的指南建议在轻型卒中(NIHSS评分≤3)或高风险TIA (ABCD2评分≥4)患者中，短期使用阿司匹林和氯吡格雷或阿司匹林和替格瑞洛双重抗血小板治疗。这种治疗的目的不是血管再通或迅速改善卒中症状，而是减少卒中早期复发。 在短暂性脑缺血发作或轻型卒中后的最初24小时内，CHANCE研究使用300mg氯吡格雷（然后每天75mg）和75至300mg阿司匹林（然后每天75mg）负荷剂量，持续21天。在POINT试验中，在TIA或轻型卒中的前12小时内开始使用600mg氯吡格雷负荷剂量（然后是每天75mg）和每天50至325mg阿司匹林方案，持续90天。对POINT试验的进一步分析表明，避免卒中复发的效果主要体现在前21天，因此建议在TIA或轻型卒中后立即使用负荷剂量的DAPT治疗这些患者，持续时间不超过21天。在CHANCE和POINT试验中，获益明显大于出血风险。 在THALES试验中，替格瑞洛(180mg负荷剂量，然后是90mg每日两次)加阿司匹林(300- 325mg负荷剂量，然后是75-100mg每日一次)持续治疗30天，在预防卒中复发并显著增加出血方面略优于阿司匹林。在这项研究中，DAPT的预防作用超过了出血的风险。 缺乏急性轻型脑卒中患者溶栓与DAPT比较的随机对照试验。只有一项探索性比较分析显示静脉溶栓、DAPT和阿司匹林在轻型脑卒中患者的90天功能结局上有较弱的趋势，但无显著差异。 讨论 临床实践中由于担心出血的风险大于获益，那些表现为轻微症状的急性卒中患者通常排除在溶栓治疗之外。然而，正如我们上面所讨论的，那些NIHSS得分较低的患者可能仍然会经历长期的残疾。目前，判断哪些患者可能从溶栓(有或没有取栓)治疗中获益最多，出血并发症风险最低仍是一个挑战。 血管闭塞患者（如图1、图2中的患者）可能获益于再通治疗而不是强化抗血小板二级预防。然而在大多数中心，急性卒中治疗方案确实将低NIHSS评分的患者排除在MR/CT血管造影和灌注等高级成像之外。因此决定启动和组织这些成像方式会导致时间延迟，从而降低溶栓的安全性和有效性。事实上，最近的一项研究表明，在排除NIHSS标准的内部方案更改后，LVO的检出率和MT的执行频率显著增加。因此，我们建议所有出现卒中症状的患者，包括轻微卒中症状的患者，在急性期进行血管造影检查(通常是CT血管造影)。 
图1 59岁女性，急性言语不能（NIHSS评分1分、致残性）。CT扫描显示M2有高密度血管征象（箭头）。CTA提示M2的闭塞（长度较短）。 
图2 75岁女性，急性发作轻度左侧肢体无力和感觉障碍(NIHSS评分3分)。患者接受静脉溶栓治疗，临床改善。急诊CT灌注显示正常脑血容量(B)与脑血流量减少(a)不匹配。溶栓后24小时随访MRI显示皮层小缺血灶。有一些数据表明，某些病因的轻型卒中，例如大动脉粥样硬化引起的卒中(无大血管闭塞)可能会从溶栓治疗中受益更多。最后在急性卒中发作的情况下，神经功能缺陷的相关性很难判断。忽视、衰弱、认知缺陷等症状在急诊室经常被忽略。特别是后循环卒中往往被错误地归类为“轻型卒中”( 图3)。 
图3 55岁男性，急性发作轻度运动障碍和躯干共济失调，不能行走(NIHSS评分1分)。MRI显示右小脑后下动脉闭塞区域出现急性梗死[DWI高信号（A），ADC低信号（B），FLAIR阴性（C）]。患者在卒中发作后3小时46分钟接受rtPA治疗。在比较后循环卒中和前循环卒中的神经系统严重程度时，NIHSS的使用有局限性。由于严重的共济失调和/或眩晕而卧床不起等情况，后循环急性缺血性卒中患者评分相对较低，因此需要强调后循环卒中患者与前循环卒中患者相同的诊断和治疗措施(例如静脉溶栓)。临床实践中不应该把轻型卒中患者归类为良性疾病，轻型卒中也会导致持续、严重的神经功能缺陷。虽然目前静脉溶栓的使用在世界范围内大幅增加，但由于缺乏令人信服的大型随机对照试验数据，目前的指南仅仅推进对有明显致残症状的轻型卒中患者进行溶栓治疗。高级成像可能更好地帮助评估症状轻微的急性缺血性脑卒中溶栓治疗的风险效益比。正在进行的关于这一主题的研究预计很快会有进一步的结果。
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