【原】【文献快递】采用高生物效应剂量的立体定向放射外科或分割立体定向放射治疗大的脑转移瘤后的放射性坏死

ICON伽玛刀 2023-06-02 发布于上海

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《Biology (Basel)》杂志 2023年4月 26日刊载德国University of Lubeck的Leonie Johannwerner , Elisa M Werner , Oliver Blanck ,等撰写的《采用高生物效应剂量的立体定向放射外科或分割立体定向放射治疗大的脑转移瘤后的放射性坏死。Radiation Necrosis Following Stereotactic Radiosurgery or Fractionated Stereotactic Radiotherapy with High Biologically Effective Doses for Large Brain Metastases》（doi: 10.3390/biology12050655.）。

许多脑转移患者接受立体定向放疗，或单独或联合全脑放疗。立体定向放射治疗可采用单次分割的立体定向放射外科(SRS)或分割的立体定向放射治疗(FSRT)，通常包括每日进行的3次或5次分割。立体定向放疗较全脑放疗具有优势，包括保留神经认知功能。然而，立体定向放疗在脑转移瘤中的应用受到病灶大小(最大直径)和总体积的限制。建议根据转移灶大小调整SRS的生物效应剂量(BED)。在放疗肿瘤协作组(RTOG) 90-05中，较大脑转移瘤SRS治疗的最大耐受剂量分别为对21- 30 mm病灶的 18 Gy和对31 - 40 mm病灶的 15 Gy。两种剂量的BED分别为45 Gy12和33.8 Gy12。

BED的计算公式为:BED = TD × (1 + DFx/α/β)。TD表示总剂量，DFx表示每次分割剂量，α/β表示α/β比值，脑转移瘤照射剂量为12 Gy。为明确BED的计算方法是α / β为12 Gy，因此BED用Gy12代替Gy。许多放射肿瘤学家遵循RTOG 90-05研究的建议。然而，RTOG研究纳入的是既往接受过脑部放疗的患者，中位剂量为60 Gy(原发性脑肿瘤)或30 Gy(脑转移瘤)。因此，新发脑转移的最大耐受BED可能大于45 Gy12。

放射性坏死(RN)是SRS或FSRT后重要的剂量限制性并发症，一般发生在放疗结束后数月甚至数年。关于RN的病理生理学存在两种主要理论，尽管可能是多因素。一种理论认为，立体定向放射治疗导致血脑屏障的破坏，随后毛细血管渗漏和血管通透性增加。酸性鞘磷脂酶的激活和神经酰胺的上调导致内皮细胞凋亡、氧自由基增加、血管内皮生长因子和细胞间黏附分子的产生。最后，这些过程导致小血管狭窄和纤维蛋白样坏死，从而导致缺血和细胞死亡。第二种理论涉及放疗，导致胶质细胞脱髓鞘。内皮细胞的损伤导致血管内皮生长因子和缺氧诱导因子1 α的释放。新生血管诱导的毛细血管具有通透性，导致水肿和对比剂外渗。

RN的患病率为3% ~ 34%。据报道，高达16%的患者在立体定向放疗后发生有症状的RN。RN的发生风险随照射病灶的大小和放疗的BED增加而增加。我们调查并比较了使用较高的BED (>49 Gy12)治疗未接受过放疗的脑转移瘤的SRS或FSRT治疗后≥2级(症状性)RN的发生率，特别关注较大的>20毫米的病灶。

在放射治疗肿瘤学组90-05中，21 - 30 mm脑转移瘤单次分割放射外科(SRS)的最大耐受剂量为18 Gy(生物效应剂量(BED) 45 Gy12)。由于该项研究患者既往接受过脑部照射，新发病灶的耐受性BED可能为45 Gy12。

对于未接受过放疗的病灶，我们研究了SRS和具有较高BED的分割立体定向放疗(FSRT)。SRS (19- 20 Gy)和FSRT (30 - 48 Gy，3 - 12次分割)患者采用BED>49 Gy12治疗可多达4个脑转移瘤;就≥2级放射性坏死(RN)方面进行比较。

回顾性分析2011—2022年间收治的169例单独接受SRS或FSRT(无WBRT)的BED >49 Gy12的多达4个脑转移瘤(共计218个受照射病灶)患者的资料。SRS(射波刀®)由德国北部萨菲尔放射外科中心完成，93例患者接受20 Gy (BED = 53.3 Gy12)， 19 Gy (BED = 49.1 Gy12)，处方剂量为60 -80%等剂量线。大体肿瘤体积(GTV)代表计划靶体积(PTV)。FSRT由Lübeck大学的放射肿瘤学系或汉诺威放射治疗和放射肿瘤学医疗实践(Medical Practice for Radiotherapy and Radiation Oncology)实施，采用直线加速器，包括ExacTrac®定位系统。FSRT处方剂量按80%等剂量线(PTV = GTV + 2 mm)。13个病人剂量分割包括3×10 Gy(BED= 55.0 Gy12), 22名患者3×11 Gy (BED= 63.3 Gy12),1例患者 5×7 Gy (BED= 55.4 Gy12),在3例5×8 Gy(BED= 66.7 Gy12),1 例病人 6×6 Gy (BED= 54.0 Gy12), 3例中7×5 Gy(BED= 49.6 Gy12), 7×6 Gy 1例病人(BED= 63.0 Gy12), 7×6.25 Gy 1例病人(BED= 66.5 Gy12), 8×5 Gy 1例病人(BED= 56.7 Gy12), 9×5 Gy 2例(BED= 63.8 Gy12),对20例10×4 Gy(BED= 53.3 Gy12),1例12 × 4 Gy (BED = 64.0 Gy12)。使用不同剂量分割方案的原因包括治疗中心、时间(例如截至2015年相对常用的三次分割方案)、原发肿瘤类型(对于放射敏感性较低的肿瘤，如黑色素瘤和肾细胞癌的转移灶，BED较高)、转移病灶大小(倾向于对较小的病灶使用较高的BED)和转移的部位(靠近脑干、视交叉、以及其他器官的风险)。脑转移灶数目:1个129例，2个26例，3个10例，4个4例。原发肿瘤类型为肺癌71例，黑色素瘤58例，其他类型40例。其他类型包括乳腺癌20例，结直肠癌6例，肾癌5例，上消化道癌5例，膀胱癌2例，甲状腺癌1例，原发灶不明1例。

SRS组和FSRT组脑转移瘤数目、原发肿瘤类型等特征的分布情况见表1。32例患者至少有1个转移灶，转移灶最大径为20 mm，其中27例为21- 30 mm, 4例为31 - 40 mm, 1例为40 mm。本组共11例患者接受SRS 20 Gy(9例)或19 Gy(2例)。21例患者接受FSRT, 3例患者接受3 × 10 Gy, 4例患者接受3 × 11 Gy, 1例患者接受7 × 6 Gy, 1例患者接受9 × 5 Gy, 11例患者接受10 × 4 Gy, 1例患者接受12 × 4 Gy。

比较全组169例患者、并对至少有1个>20mm转移瘤的32例患者（见表2）以及所有病灶都<20mm的137例患者（见表3）SRS和FSRT治疗疗后1年和2年的有症状(≥2级)RN的影响，;在整个患者队列中，我们评估了与RN相关的其他因素，包括生物效应剂量(49-57 Gy12 vs. 63-67 Gy12)、治疗年份(2011-2016 vs. 2017-2022)、脑转移瘤立体定向放疗前6个月内的全身治疗(否vs.是)、年龄(≤中位年龄vs.>中位年龄;所有转移瘤≤20毫米的患者整个队列中位年龄为66岁,和至少1个转移瘤>20毫米的患者队列中位年龄为65岁),性别(女性和男性),Karnofsky表现分(KPS≤80比≥90),原发肿瘤类型(肺癌与黑色素瘤与其他类型),脑转移瘤的数目(1个和2 - 4个)主要转移瘤部位(幕上周围相比幕上中间相比幕下supratentorial-peripheral vs supratentorial-central vs infratentorial),脑转移瘤的最大大小(≤20vs >20毫米),以及脑外转移(否与是)(表4)。我们评估了治疗年份的潜在影响，因为现代靶向治疗的使用越来越多，可能会对治疗结果产生影响。自2017年以来，尤其增加了检查点抑制剂的使用。此外，我们在SRS组和FSRT组分别进行了分析，比较了≤20 mm和>20 mm的病灶RN率(表5)。此外，我们在整个队列(218个病灶)和关于放疗方法和病灶大小的特定亚组中以每个病灶的方式计算RN率(表6)。

在整个队列(169例患者，218个病灶)中，在对每个患者的分析中，1年和2年RN率分别为SRS组的8%相比FSRT组的2%和13% (p = 0.73)，在对每个病灶的分析中，1年和2年RN率分别为SRS组的7%相比FSRT组的7%和10% (p = 0.59)。对于≤20 mm的病灶(137例患者，185个病灶)，在对每个患者的分析中RN发生率分别为4% (SRS组)相比0%和15% (FSRT组) (p = 0.60)，在队每个病灶分析中，RN发生率分别为3% (SRS组)相比0%和11% (FSRT组) (p = 0.80)。对于>20 mm的病灶（32例患者，33个病灶），在对每个患者和对每个病灶的分析中，RN发生率分别为50% (SRS组)和9% (FSRT组) (p = 0.012)。

许多脑转移瘤患者接受立体定向放疗(SRS或FSRT)。一般建议立体定向放疗的BED对应于转移灶的最大直径。RTOG 90-05中≤20 mm、21 - 20 mm、31- 40 mm病灶SRS治疗的最大耐受剂量分别为24 Gy、18 Gy、15 Gy。这些剂量分别代表72 Gy12、45 Gy12和33.8 Gy12的BED。我们觉得BED >45 Gy12也可安全用于脑转移瘤;尤其是将立体定向放疗作为FSRT时。RN是SRS或FSRT的显著剂量限制性毒性。因此，我们研究使用较高的BED (>45 Gy12)的SRS或FSRT治疗>20毫米的脑转移瘤后≥2级的RN。我们的假设是，使用较高BED的立体定向放疗对于较大的病灶可能是可行的。

一项对2019年24项试验的荟萃分析和对2021年15项研究的系统综述已经分别评估了SRS和FSRT对≥20 mm和>20 mm较大脑转移瘤的作用。荟萃分析的作者认为，FSRT可能导致RN的相对切除。与我们的研究相反，该荟萃分析纳入了最大直径为20 mm的转移灶。此外，24项试验中只有17项纳入了未切除的病变。在这17项试验中的8项中，患者在SRS之前接受了WBRT，另外4项试验未报告之前是否接受了WBRT。其余5项试验中有4项报告了RN的数据，但其中只有2项试验像我们在本研究中那样比较了SRS和FSRT。对15项研究进行的系统综述包括这两项试验以及另外一项比较SRS和FSRT单独治疗未切除的较大脑转移瘤的研究。与我们的研究相比，之前的3项研究使用的是SRS和FSRT, BED较低。SRS剂量范围为14 - 18 Gy (BED = 30.3 -45.0 Gy12)， FSRT方案分别为3 × 7.7、3 × 8、3 × 9 Gy (BED = 37.9 - 47.3 Gy12)。因此，本研究不同于以往的研究，因此可以认为是独特的。

此外，确实，在有症状的RN方面，使用BED>45 Gy12的FSRT治疗>20 mm的病灶似乎是安全的。在以前的研究中发现不局限于>20 mm的脑转移瘤，2年后，在对每例患者和每个病灶的分析中，RN发生率9%（范围4-15%）。一项前瞻性观察性研究纳入了连续206例接受基于直线加速器的SRS治疗的1 - 3个脑转移瘤患者，其中24%的患者出现RN, 10%的-患者出现症状。≤20 mm病灶SRS剂量为20 Gy，较大转移灶或脑干病灶的SRS剂量为18 Gy或15 -16 Gy。在最近的一项回顾性研究中，412例患者因脑部病变(中位大小:20 mm)接受了SRS治疗(未说明剂量)。中位10个月后，17%的患者发生了任何级别的RN，其中65%有症状。然而，本研究调查的队列具有异质性。只有82%的患者接受了恶性疾病治疗，一些患者曾接受过神经外科手术切除或WBRT。因此，本研究与我们的研究结果的比较似乎有限。与37例接受FSRT的患者相比，我们的研究中≥2级RN的发生率较低(9%对16%)。FSRT的中位总剂量为35 Gy (30 - 41 Gy)，分3 - 5次给量，共38个大的脑转移瘤(30 mm)。

在另外4项回顾性研究中，SRS联合全身性治疗(3项研究采用免疫检查点抑制剂，1项研究采用不同的治疗)，有症状的RN发生率为4% -15%。在这些研究中，全身治疗可能促进了RN的发展，这一点在一些研究中得到了证实，尤其是免疫治疗。然而，其他研究并没有发现在立体定向放疗的基础上加用全身治疗会增加RN的发生率。在我们的研究中，立体定向放疗前6个月内的全身治疗也对RN无明显影响。因此，需要进一步阐明其他全身性治疗对RN的影响。除了我们目前的研究，1项其他的研究关注>20毫米的脑转移瘤。该研究3 × 9 Gy FSRT治疗后1年累积RN率为9% (BED = 47.3 Gy12)。作者没有提到1年的症状性复发率，但指出138例接受FSRT的患者中有4例发生了需要手术或药物治疗的症状性复发。这相当于3%的比率，低于本项研究。

在我们的研究中，与FSRT相比，SRS与1年和2年的≥2级RN发生率显著较高相关。此外，SRS后的RN率远高于Minniti等先前研究>20 mm的脑转移瘤接受15 - 18 Gy的SRS后的RN率(50%对9%)。推测SRS治疗>20毫米的脑转移瘤后RN率升高的可能原因在本研究中是如此之高的一个可能的解释是该亚组的样本量低，只有11例患者。此外，其中7例患者在SRS治疗后10个月内死亡，因此从1年和2年的RN分析中删除。因此，极少的RN病例(n = 3)导致了较高的RN率。除Minniti等的研究外，其他研究发现SRS比FSRT与较高的RN风险相关。相反，在Hirata等治疗多达10个脑转移瘤的研究中，SRS和FSRT后有症状RN的发生率没有显著差异(风险比:1.35,95%可信区间:0.35-0.67,p = 0.67)。因此，就这一点还需要作进一步的研究。

对于直径≤20 mm的脑转移瘤，采用高BED的SRS, 1年和2年的症状性RN率仅为4%。这些比例为在既往研究中发现的4-16%的下限，进一步支持对≤20 mm的病灶采用19 - 20 Gy 的SRS的可行性。然而，在对研究结果进行解读时，必须考虑到本研究的局限性，尤其是回顾性设计，包括隐藏选择偏倚的风险，脑转移瘤患者亚组的样本量小;SRS组和FSRT组间患者特征分布的差异。因此，本研究必须被认为是一项产生假设的先导性研究，可能有助于未来前瞻性随机试验的设计。

SRS组的病灶大小>20mm与RN显著相关;FSRT组病灶大小对RN无影响。鉴于本研究的局限性，使用BED>49Gy12的FSRT与低RN风险相关，在治疗>20mm脑转移方面可能比SRS更安全。