基因变异致病性分类判定标准(从组合→打分)

思纠 2023-06-08 发布于云南

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2013 年, ACMG, AMP 和 CAP 的成员, 代表临床实验室主任和临床医生成立了一个工作组, 该工作组依据专家建议、工作组共识和公众反馈开发了一种可以对现有的证据进行加权的系统, 并应用此系统对序列变异进行标准分类。为了评估临床实验室的观点, 对列入 GeneTests.org 上位于美国和加拿大的超过 100 家的测序实验室进行了调研, 要求各实验室填写参考术语及变异分类的评估证据。这些实验室有检测包括罕见病、药物基因组学和癌症体细胞突变的经验。

第一次调研于 2013年 2月开展, 该调研旨在评估参考术语的偏好, 调研结果公布在同年 ACMG年会公开论坛上, 该年会有超过 75 个与会者参加。调研结果代表超过 45 个位于北美的实验室。调研和公开论坛的结果表明: (i) 五级术语系统“致病的”、“可能致病的”、“意义不明确的”、“可能良性的”和“良性的”是优选认可的, 且已在多数实验室使用; (ii) 工作组的首要重点应着重于孟德尔疾病、线粒体变异。

2013 年 11 月, 工作组在 AMP 会议期间举行了超过 50 人参加的研讨会, 提出了修订后的分类标准和两个评分体系。一个体系与这里介绍的方法是一致的, 另一个体系则是一个分数体系, 每一项标准都有一个分数，正分数为致病标准, 负分数为良性标准, 根据总分数进行变异分类。参与者使用此系统并进行反馈, 回答在评估变异证据过程中他们如何权衡各个标准(如强、中度或支持、或不使用)。参与者的反馈结果再次综合到这里介绍的分类体系中。但要指出的是, 虽然大多数回复更倾向于分数评价体系, 但本工作组认为, 每个标准中具体分数的设置量化了对每个标准的理解, 而这一量化指标目前缺乏科学依据, 并且没有考虑遗传证据解读时的复杂性。(这是当时没有采用分数评价体系顾虑)

2015年

2015年，美国医学遗传学和基因组学学会(ACMG)和分子病理协会(AMP)联合正式发布了基因变异致病性分类标准与指南。

该指南的变异分类方法适用于所有孟德尔基因变异, 包括单基因、多基因包、外显子组和基因组测序发现的变异。

本指南提出的'可能的'变异分类标准比拷贝数变异分类指南中用到的'可能的'包含更强的证据，合并这两个'可能的'分类会使医务工作者和临床报告接收者产生混淆，因此大多数工作组成员不支持使用“意义不明确的”来修饰“可能致病的”或“可能良性的”。

有人认为“可能的”一词的使用应限于有数据支持其致病性或良性可能性很大的变异.虽然对“可能的”一词没有量化的定义，但是在某些变异分类系统中已有指导性意见。

ACMG 开放论坛的一项调查建议“可能的”这一术语具有更广泛的适用性。认识到这一点，建议术语“可能致病的'和'可能良性的'用来说明一个具有大于90%可能引起致病或者可能良性的变异，尽管是人为的界定，但还是给实验室提供了一种共同的定义。类似地，国际癌症机构指南支持致病性的确定水平为95%，但是工作组(通过 ACMG 公开论坛期间的反馈确认)认为，临床医生和患者愿意容忍略高的错误机会，从而做出确定为 90%的决定。

每个证据代码的第一个字母表示支持致病性(pathogenic, P)或良性(benign, B)分类。

第二个字母表示指定的证据强度:支持(supporting, P)、中等(moderate, M)、强(strong, S)、非常强(very strong, VS)或独立(stand-alone, a)。

依据这些证据的组合积累可将变异分类为：致病性(Pathogenic, P)、可能致病性(Likely Pathogenic, LP)、致病意义不明(Variant of Uncertain Significance, VUS)、可能良性(Likely Benign, LB)、良性(Benign, B)

2017年