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静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）包括深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）与肺栓塞（pulmonary embolism，PE）。VTE是住院患者常见并发症及死亡原因，具有发生率高、病死率高和住院费用高的特点。VTE的防治与管理在国际医学界一直备受关注，国外推出多项VTE预防指南，我国也制订了多个临床专业的的VTE防治指南，开始积极推进VTE的防治。但由于我国在VTE诊治研究方面起步较晚，目前仍有相当一部分医务人员对VTE的预防和治疗认识不足，VTE预防和治疗药物选择、药学监护仍存在诸多问题和不规范，迫切需要出台全面、针对临床问题的防治指南，提升我国VTE防治中抗凝药物的合理使用水平。本指南结合近年来国内外发表的相关指南和临床研究文献，系统评价了VTE防治过程中，抗凝药物在不同科室、不同疾病人群中选用和药学监护的循证医学证据，参考世界卫生组织（World Health Organization，WHO）指南的制定原则形成本指南。 针对肝功能不全患者VTE预防纳入1项系统评价，其中纳入3项肝素的回顾性对照研究，荟萃结果显示，使用肝素与不使用肝素比较，VTE发生率差异无统计学意义(P＞0.05，OＲ:1.65，95%CI : 0.36～7.54)，出血风险差异也无统计学意义(P＞0.05，OＲ: 0.87，95%CI : 0.34～2.18)。在一项非盲法、单中心、针对晚期肝硬化患者的ＲCT研究中，依诺肝素组和无预防的对照组出血事件发生率未发现显著性差异。存在下肢深静脉血栓风险的患者相较于未进行预防组，依诺肝素预防组的患者在48周（P＜0.05）与96周（P＜0.01）均未出现下肢深静脉血栓，且患者肝硬化失代偿发生率显著低于对照组(12% vs 59%)。
新型口服抗凝药（novel oral anticoagulants，NOACs）针对肝功能不全调整剂量的原始研究较少。建议NOACs的使用参照药品说明书根据肝功能调整剂量。其中，利伐沙班在Child－Pugh B/C级患者中禁用；阿哌沙班、艾多沙班在严重肝功能损害时禁用；阿哌沙班在中度肝损害时，尚无用药经验，故不建议使用；艾多沙班在轻中度肝损害时应慎用。达比加群在中度肝损害时无需调整剂量。华法林（VKA）原研药品说明书中未限制肝功能不全患者用药，但国产药品均将肝功能不全列为VKA的禁忌症。推 荐 意 见
（1）对于肝功能不全尤其是肝硬化的患者，推荐首选低分子肝素预防VTE，剂量为标准剂量（1B）； （2）建议使用VKA及NOACs用于肝功能不全患者时，应依照说明书使用，并注意监测肝功能和凝血指标（2C）。 文献检索发现，目前没有针对患者肾功能受损时VTE防治抗凝药物剂量调整的相关研究。肾功能受损时用药剂量调整主要来源于国内外药品说明书。患者内生肌酐清除率（endogenous creatinine clearance rate，Ccr）在50～70mL·min－1时：使用普通肝素、依诺肝素、那曲肝素或达肝素时均无需调整剂量；Ccr在30～50mL·min－1时：使用普通肝素、依诺肝素或达肝素时无需调整剂量，那曲肝素需要减少25%～33%的正常剂量；当Ccr＜30ml·min－1时：普通肝素无须调整剂量，依诺肝素推荐2000AxaIU，qd；那曲肝素不推荐使用，使用达肝素3～4次后应监测抗Xa水平（0.5～1.5U·mL－1）。患者内生肌酐清除率（Ccr）在50～70mL·min－1时：使用NOACs均无需调整剂量；Ccr在30～50mL·min－1时：达比加群需要减量至150mg qd或75mg bid，艾多沙班应减量至30mg·d－1，利伐沙班、阿哌沙班、贝曲沙班无须调整剂量；当Ccr＜30ml·min－1时：达比加群禁用，利伐沙班应避免使用，艾多沙班不推荐使用，阿派沙班慎用，贝曲沙班应在首日给予80mg，随后40mg·d－1。此外，目前达比加群针对肾功能不全时的剂量调整国际标准尚不统一，达比加群原研药中度肾功能不全无需调整剂量，而国产药品需要减量至150mg·d－1。欧盟SPC（Summary of Product Characteristics）建议：中度肾功能不全患者预防VTE应减少剂量至150mg qd。美国FDA说明书：中度肾功能不全患者应减少剂量至75mgqd。患者Ccr在50～70mL·min－1时：华法林、比伐卢定、磺达肝癸钠和阿加曲班均无须调整剂量；Ccr在30～50mL·min－1时：华法林、比伐卢定和阿加曲班均无须调整剂量，磺达肝癸钠1.5mg，qd；当Ccr＜30mL·min－1时：华法林和阿加曲班无须调整。磺达肝癸钠禁用（Ccr＜20mL·min－1），比伐卢定在使用时应降低输液速度至1mg·kg-1·h-1，并监测凝血。此外，国产华法林在中毒肾功能不全时应禁用。推 荐 意 见
推荐参照药品说明书，根据肌酸酐清除率调整抗凝药物剂量。根据NYHA心力衰竭分级，病情从轻到重分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ级。充血性心衰与VTE的关联体现在患者高龄、心输出量减少、长期制动、下肢远端水肿和增大远端深静脉栓塞的风险；慢性缺氧引起肺部血管收缩，也会造成肺栓塞风险增加；急性加重期的心衰可以激活血栓素相关通路，引起炎症、内皮细胞功能障碍和静脉血栓形成。目前静脉血栓、肺栓塞和充血性心衰的关系逐步被确认，心衰患者具有更高的VTE发生率、复发率以及死亡率，因此临床高度重视该类患者的VTE预防；但是很少有研究直接评估心衰患者的VTE预防方案，纳入的结果多为大型临床试验的亚组分析，或是对临床结果的分层研究。目前尚无研究支持使用VKA在心衰患者中预防VTE。一项前瞻性队列研究发现，严重左心功能不全的患者对VKA所需剂量偏低（P＜0.001），但出血风险并没有增加。推 荐 意 见
对于住院3d以上的Ⅲ～Ⅳ级心衰患者、或心衰伴制动3d以上、或心衰伴有严重感染、抑或是VTE评分高危/极高危的患者无抗凝禁忌时，应预防性抗凝，预防使用抗凝药物方案，见表3。 
华法林与NOACs之间的转换与桥接方案主要来自药品说明书，见表4。肝素类药物与VKA之间的转换与桥接主要来源于药品说明书与国内外指南，该临床问题不提供证据等级与推荐强度。（1）急性期DVT介入术后的患者，推荐使用沙班类等NOACs，也可以使用低分子肝素皮下注射，q12h，5～7d；用药第4天开始口服VKA至6个月。（2）在VTE急性期肝素与VKA应该桥接。应用肝素超过5d，INＲ在治疗范围即可停用肝素；也有建议称要维持INＲ治疗范围2d以上才予以停用肝素。开始低分子肝素、磺达肝癸钠或普通肝素治疗至少5d，直到INＲ大于2且维持24h以上。（3）外科围手术期，一般在停用VKA后第2天启用普通肝素或低分子肝素治疗，术前4～6h停用普通肝素，术前20～24h停用低分子肝素。术后根据不同出血风险选择24～72h开始使用普通肝素或低分子肝素，对于出血风险高的大手术，普通肝素或低分子肝素在术后48～72h恢复。术后在止血彻底的前提下，建议12～24h恢复VKA治疗（常用剂量，一般在手术当晚或第2天），当INＲ＞2时，停用肝素类药物。在高风险手术前停用VKA 5d，并且当INＲ值降到治疗有效范围以下，以治疗剂量开始低分子肝素桥接治疗。（4）肿瘤相关的VTE如果采用VKA作为长期用药，在转换时应该有至少5～7d的过渡期，在此期间，联合使用注射用抗凝药物（如普通肝素、低分子肝素或磺达肝癸钠）与VKA，直至INＲ≥2，然后停用注射用抗凝药物。老年深静脉血栓患者接受任意方式的静脉血栓预防措施的预防率不到50%。复杂合并症、多种VTE危险因素和非典型表现使老年患者特别容易发生DVT。住院频繁的老年患者VTE预防率相当低。许多研究已经确定年龄是VKA治疗期间发生大出血事件的独立危险因素。老年人抗凝药物使用注意事项如下，未形成推荐意见。（1）治疗老年人下肢静脉血栓，治疗开始时，给予LMWH 5000U皮下注射，1次/12h，连用10d，与VKA重叠后替换为VKA，VKA0.83～1.25mg（初始剂量0.83mg，1次/天）给药，INＲ达标后停用LWMH，口服3个月。（2）对高龄住院VTE患者，临床需关注其全身情况，并针对性采取安全剂量与除药物外的其他有效措施，针对消化道出血患者可考虑置入静脉滤器，同时行LMWH治疗，禁止服用VKA。（3）老年患者对VKA的敏感性增加，适度抗凝（1.6～2.5，INＲ）似乎是最安全和最有效的，通常用药时需要减少治疗剂量和持续时间。建议每两个月监测一次INＲ。（1） 非大面积肺血栓栓塞（PTE）和部分次大面积PTE患者适于用LMWH抗凝；对于需迅速扭转病情、高出血风险、过度肥胖或严重肾功能不全的老年PTE患者推荐普通肝素（UFH）抗凝，而血小板减少或有肝素诱导的血小板减少史的PTE患者应使用非肝素类药物治疗。（2）VTE的预防：LMWH和低剂量UFH作为预防的首选方案，老年人不改变剂量和疗程。静脉UFH相关的出血风险＜3%，而且出血发生率随着肝素剂量和年龄（＞70岁）的增长而增加。（3）老年人近端DVT的长期治疗中，固定剂量依诺肝素与口服抗凝药物相比，疗效相似，前者可能有更少的出血并发症。（4）需要长期LMWH抗凝治疗的老年人，可能会增加骨折的风险。因此对此类患者，应考虑定期监测骨密度，同时补充钙和维生素D。（1）急性VTE患者可选择利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班的单药治疗，不需要初始肝素治疗。使用NOACs可以固定剂量给药，无需频繁的实验室监测，且不用频繁调整剂量。（2）老年人髋部骨折术前口服利伐沙班能有效预防术前下肢DVT的形成，并不会明显增加术中及术后手术部位的出血量，对其他部位的出血也无促进作用。（3）对于糖尿病老年患者，阿哌沙班预防老年合并糖尿病患者髋关节置换术后静脉血栓栓塞优于依诺肝素，且不增加出血风险，不影响空腹血糖。（4）对于年龄大于75岁且伴有肾功能异常的老年患者可选择利伐沙班和阿哌沙班，尤其是对于低体重的老年女性患者。NOACs与VKA相比，VTE复发和大出血风险可能显著降低。相关信息主要源于药品说明书与在线数据库，不提供证据等级与推荐强度。利伐沙班片剂10mg的绝对生物利用度高（80%～100%），进食对AUC或无影响。但是对于15mg或20mg的利伐沙班片剂，空腹条件下服用吸收并不完全，与食物同服后，有较高的生物利用度，因此利伐沙班15mg或20mg应与食物同服。进食会使艾多沙班的生物利用度增加6%～22%。对于贝曲沙班，当喂食低脂（900卡路里，20%脂肪）或高脂（900卡路里，60%脂肪）膳食时，与禁食状态相比，低脂饮食的Cmax和AUC分别平均减少了70%和61%，高脂饮食的Cmax和AUC分别减少了50%和48%，因此服用贝曲沙班时，尽量避免与食物同服。其他NOACs与食物相互作用不明显，可与或不与食物同时服用。此外，当患者需要鼻饲时，粉碎后给药并不会改变阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班生物利用度，打开达比加群胶囊后鼻饲给药，生物利用度大幅增加，增加出血风险。对于华法林，多种食物会对其药效产生影响，其中能增强华法林药效的有：大蒜、生姜、花椒、胡萝卜、木瓜、西柚、芒果、葡萄柚、酒精（如合并肝疾病）和鱼油等；能减弱华法林药效的有：含大量维生素K的食物（大多为绿色蔬菜及叶子如菠菜、带皮的黄瓜、木瓜、西芹、水芹、花菜、甘蓝等，动物肝）、绿茶、肠道营养剂、鳄梨、紫菜等藻类和黄豆及豆制品等。推 荐 意 见
（1）食物对VKA的抗凝作用影响较大，建议教育患者在VKA服药期间尽量保持饮食习惯稳定，尽量避免大量服用对抗凝作用影响较大的食物。对于饮食结构波动较大的患者，建议增加INＲ监测频率。 （2）推荐服用15mg/20mg的利伐沙班时，与食物同服；服用贝曲沙班时，尽量避免与食物同服；其他NOACs和10mg利伐沙班与食物相互作用不明显，可与或不与食物同时服用。 出血性卒中往往被列在抗凝药物说明书中的禁忌一栏中，使用时需要非常谨慎。实际上对于有血栓风险的出血性卒中患者，给予抗凝药物是十分必要的。目前，脑出血后接受抗凝治疗的患者比例为6.3%～48%。研究发现，若提示患者出血停止，对于出血性卒中症状发生在1～4d内，活动较少的患者，可应用小剂量LMWH或UFH皮下注射以预防静脉血栓形成。低质量的证据表明，对于需要卧床的脑出血患者，在脑出血发生后的1～4d内给予低分子肝素预防深静脉血栓是安全的，且未发现LMWH与后期的血肿扩大和较差的预后存在相关性。而给予UFH可能会引发急性颅内出血的后果，增加致残率。系统评价结果表明，出血性卒中患者中早期抗凝显著降低肺栓塞发生率，但DVT发生率、血肿扩大和死亡率无统计学差异。对于有血栓风险的出血性卒中患者，是否启动抗凝治应根据个体化原则，综合考虑多种因素，如有无可逆/可治疗的出血原因、多发颅内微出血点、严重的颅内出血、高龄、中断抗凝期间发生出血、未控制的高血压、标准或低剂量NOAC治疗时发生出血、酗酒以及PCI后需要双联抗血小板等。经多学科合作评估，如患者血栓风险高、颅内出血复发风险低，可在出血性卒中发生后4～8周。考虑启动抗凝治疗，在启动抗凝治疗前应进行头颅CT或MＲI等影像学检查。推 荐 意 见
对于脑出血发生后短期内无法活动的患者，经多学科综合评估，如患者血栓风险高、颅内出血复发风险低，可在出血性卒中发生后4～8周考虑启动抗凝治疗，可选择LWMH，在启动抗凝治疗前应进行头颅CT或MＲI等影像学检查（2B）。 纳入5项随机对照研究荟萃分析发现：急性缺血性卒中患者，卒中发生后给予抗凝药物14d，相比于未使用抗凝药物，患者死亡率有下降趋势，但差异没有显著性（P＞0.05，OＲ=0.74，95%CI : 0.52～1.04）。而深静脉血栓发生率有所下降（P＜0.001，OＲ: 0.21，95%CI : 0.15～0.29），可选择LMWH或阿加曲班。其他NOACs需要更多证据支持。对于急性缺血性卒中患者应行头颅影像学检查，评估有无出血转化。如无出血转化，根据卒中严重程度考虑启动抗凝治疗的时机：如为短暂性脑缺血发作（TIA），可在缺血性卒中发生1～3d后启动抗凝治疗；如为轻度卒中，可在缺血性卒中发生≥3d后启动抗凝治疗；如为中度卒中，可在缺血性卒中发生≥6～8d后启动抗凝治疗；如为重度卒中，可在缺血性卒中发生≥12～14d后启动抗凝治疗；如患者有出血转化，经治疗后临床改善或无临床恶化，头颅CT或MＲI证实出血转化明显缩小，可考虑在缺血性卒中发生≥3～28d后启动抗凝治疗。推 荐 意 见
（1）溶栓后的抗凝治疗尚无定论，不推荐无选择的早期进行抗凝治疗（1C）。 （2）对于VTE高危患者，在谨慎评估风险、效益比后慎重选择，应在24h后使用抗凝药物。推荐选择LMWH或阿加曲班，疗程14d（2C）。 （3）对于缺血性卒中且VTE高危患者，启动抗凝治疗的时机应根据有无出血转化及卒中严重程度决定（2B）。 动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）患者是VTE高风险人群，急性下肢深静脉血栓发生率为1.5%～24.0%，肺栓塞发生率为1.2%～2.0%。该临床问题原始研究较少，多为亚组分析。纳入3项原始研究。普通肝素能降低DVT的风险。LMWH也可以降低DVT的风险，但同时会增加颅内出血风险。接受LMWH治疗的神经外科患者出血率会显著高于接受机械治疗的患者（P＜0.001），因此，处理动脉瘤前不建议使用药物预防。由于aSAH患者VTE发生率较高，建议对所有患者在治疗动脉瘤破裂后的24h内应始终进行间歇性气动加压治疗，并持续使用普通肝素，直到患者能活动为止。在动脉瘤夹闭或弹簧圈闭合后可以根据情况考虑使用UFH或LMWH预防。神经功能和生理状况稳定、缺乏血管痉挛的临床和(或)超声证据处于良好功能评级的aSAH患者，早期活动有助于减少VTE的发生。推 荐 意 见
建议aSAH的患者，在动脉瘤外科或栓塞手术后24h内使用普通肝素预防VTE，直至患者可下床活动（2C）。 首先应对出血的严重程度进行评估，大出血与非大出血事件的处理原则有所不同。大出血：符合以下任何1项及以上，都属于大出血。①发生于关键部位的出血。②血流动力学不稳定。③血红蛋白下降≥2g·dL-1 或需要输注浓缩红细胞 ≥ 2U。推 荐 意 见
（1）对于因抗凝药物引起的大出血，推荐立即停用抗凝药物。对于服用剂量较大、时间较短者推荐采用洗胃、活性炭治疗（1B）。 （2）除给予患者内、外科的常规救治措施以外，若出现威胁生命或关键部位出血，推荐使用相应抗凝药物的拮抗剂（1A）。 非大出血：除大出血以外的所有出血。决策时需考虑以下问题：④患者的潜在出血风险是否发生了变化（如增加新的药物，肝、肾功能急剧恶化等）？⑥患者的基线是否存在严重贫血，需输注浓缩红细胞≥1U？⑦患者是否存在相关医学并发症、虚弱或其他的医学问题（如心肌梗死或心肌缺血）？⑧是否存在关键部位缓慢出血而需要重复扫描（如早期扫描阴性的脑外伤导致的硬膜下血肿）？非大出血患者大多数都需要停用（至少短期内）抗凝药物。是否停用取决于患者个体特点、患者和家人的意愿、出血性质和抗凝药物强度。推 荐 意 见
对于非大出血的患者，建议大部分患者均可停用（至少短期内）抗凝药物（2C）。如果确定患者不需要住院、手术或输血，并且已经止血，则可以继续使用抗凝药物（2C）。如果停用抗凝药物后出血仍无法控制，需使用相应的抗凝药物拮抗剂（2C）。 作为中国卒中学会重症脑血管病分会的官方公众号，是以急重症脑血管病管理为核心，利用现代互联网交流模式，搭建的多学科学术交流平台，由刘丽萍教授团队发起并汇集海内外神经重症领域专家倾力打造。聚焦临床热点难点、荟萃国内外前沿资讯、分享最新指南共识、讨论解析精彩病例、开展实战专题培训、全方位呈现学术视听盛宴，旨在为共同推进急重症脑血管病规范管理、优化管理策略、促进神经重症专科人才培养、加强国内外多学科交流互动。 在此诚邀各位同道积极投稿，稿件内容包括病例分享、专家团队宣传、学术新进展，或是您工作中的新闻活动及感悟。投稿请发至CSA_CSCS@126.com
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