病例分享 | 以性功能低下为首发表现，抽丝剥茧揭秘患者真实病因

编者按

李玲 教授 

中国人民解放军海军第九七一医院

患者基本信息

患者男性，24岁，主因“性功能低下1年”来院就诊。

现病史

患者1年前无明显诱因自觉性欲减退，勃起困难，精液量少。外院阴囊彩超：双侧睾丸大小形态尚可，包膜完整，双睾丸实质内数枚点状高回声，左侧精索静脉曲张，左侧附睾头囊肿。性激素全套：睾酮0.35 nmol/L（参考值：9.9~27.8 nmol/L）、黄体生成素（LH）<0.1 mIU/ml（参考值：1.7~8.6 mIU/ml）、卵泡刺激素（FSH）0.23 mIU/ml（参考值：1.5~12.4 mIU/ml）、泌乳素249.2 mIU/L（参考值：86~324 mIU/L），为进一步诊治于2019年2月26日收入院。

既往史

否认高血压、冠心病、糖尿病等病史，否认输血史，否认药物、食物过敏史。

个人史

无放射性物质接触史，否认长期服用药物史。吸烟5年，约每日6~8支，场合性饮酒1年。独生子，足月顺产，无窒息史，出生体重、身长及阿氏评分不详。出生时睾丸及阴茎与同龄儿无明显差别。母亲妊娠期间无异常放射性物质接触史。出生后母乳喂养，翻身、坐、出牙与同龄儿无明显差别。1岁会说话、走路，6岁上小学，学习成绩优。17岁入伍，身高较同龄人无差异，面部无色素沉着。窜高期和生长曲线不详。入伍后2年身高增长约5 cm。3年前无明显诱因出现面部色素沉着至今。未婚未育。

家族史

父母健在，均体健，身高不详，否认家族性遗传病史，否认糖尿病家族史。

体格检查

体温36.3℃，脉搏80次/分，血压125/75 mmHg，身高176 cm，体重74 kg，体重指数（BMI）23.62 kg/m²。上部量79 cm，下部量97 cm，指间距184 cm。神志清，精神可，正常面容，营养中等，步入病房，颜面部色素沉着，胡须稀疏，腋毛量少。嗅觉粗测正常。喉结偏小，双侧甲状腺未触及肿大，心、肺、腹部（-）。阴毛量少，Tanner分期Ⅳ期，双睾丸约8 ml，质地偏软，阴茎长4 cm。双下肢无水肿。

病例特点

• 青年男性，起病隐匿。

• 近1年性欲减退，勃起障碍。

• 婴幼儿期发育无异常，18~19岁身高增长5 cm，3年前出现面部色素沉着。

• 查体：颜面部色素沉着，嗅觉粗测正常，下部量>上部量，指间距>身高，喉结偏小，胡须稀疏，双侧睾丸较正常略小，质地偏软，阴毛、腋毛少。

• 性腺激素全套：睾酮↓、黄体生成素↓、卵泡刺激素↓。

初步诊断

低促性腺激素性性腺功能减退症（Hypogonadotropic hypogonadism，HH）。

诊疗思路及经过

探寻引起患者HH的原因

复习HH的病因主要包括特发性HH（IHH）、器质性异常、功能性异常以及其他四大方面（图1）。

图1. HH的病因

从既往史和用药史来看，患者不存在下丘脑/垂体手术、外伤、放疗病史；同时，其精神状态好，无压力、抑郁情况；体重正常，无营养不良、低体重情况；无作用于中枢系统的用药史；排除了高泌乳素血症、甲减等内分泌系统疾病。那么，患者是否存在IHH或器质性异常导致的HH呢？下一步需要进行哪些检查来明确病因？

• 为了进一步排查垂体其他靶腺轴的功能状态，对患者进行了靶腺轴激素的筛查，发现其仅有性腺轴激素受累，其他激素水平在正常范围（表1）。

表1. 靶腺轴激素

• 为了进一步明确性腺轴受损的层面是在下丘脑、垂体还是睾丸，对患者进行了促性腺激素释放激素（GnRH）兴奋试验，结果发现LH和FSH没有兴奋到5倍以上；为了进一步唤醒垂体，进一步行GnRH兴奋延迟试验，LH和FSH依然没有兴奋到5倍以上（表2）。因此，推测受累部位在垂体。

表2. GnRH兴奋及兴奋延迟试验

• 那么，垂体是否存在肿瘤、炎症和肉芽肿病变呢？垂体MRI+强化检查示：垂体变扁，T1WI示其内信号欠均匀，增强后强化不均匀，强化程度明显减低；未见明显占位影。蝶鞍未见明显扩大，鞍底未见明显下陷。垂体柄居中，视交叉位置基本正常。双侧侧脑室对称。T2WI信号明显减低，增强后强化不均匀，强化程度明显减低；未见明显占位影（图2）。

图2. 垂体MRI+强化检查

• 入院后实验室检查：葡萄糖6.9 mmol/L、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）59 U/L（参考值：15~40 U/L）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）79 U/L（参考值：9~50 U/L），铁蛋白>2000 ng/ml（参考值：30~400 ng/ml）、铁48.2 μmol/L（参考值：10.6~36.7 μmol/L）。腹部彩超：胆囊肿大，胆囊略毛糙，肝、脾、胰、门静脉、肝静脉未见明显异常。骨密度测定：腰椎Z值最低为-2.33，Z值<-2，腰椎低于同龄人骨密度范围；髋关节Z值最低为-4.23，Z值<-2，髋关节低于同龄人骨密度范围。

至此，寻求病因似乎陷入僵局。IHH似乎不能解释该患者的全貌，尤其铁蛋白升高、肝功异常并不能用IHH来解释。垂体也不存在占位、炎症和肉芽肿等病变。那么，HH的病因到底是什么呢？考虑患者肝功异常，虽然腹部超声肝脏未见异常，但我们仍有疑虑，继续为其安排了肝脏CT检查。肝脏CT示：肝实质密度不均，比例失调，密度增高，右后叶低密度影，呈“白肝”（图3）。腹部MRI示：T2WI肝实质呈弥漫性明显低信号，胰腺于T1WI及T2WI亦呈明显低信号，呈“黑肝”（图4）。经过和影像科充分讨论，并查阅相关文献，病因指向一种疾病——血色病。

图3. 肝脏CT

图4. 腹部MRI

血色病的定义、分型及检查

血色病是铁代谢紊乱引起体内铁负荷过多，使含铁血黄素广泛沉积于各脏器组织，导致多种脏器功能损害和结构破坏的一组疾病。其属于常染色体隐性遗传，主要遗传缺陷为基因发生位点突变。地理分布呈世界性，北欧日耳曼和高加索人群的发病率1/220~1/250，在亚太地区较少见。铁在实质器官的沉积可导致肝硬化、性腺功能低下、糖尿病和皮肤色素沉着。

血色病有原发性与继发性之分。原发性血色病分为HFE相关和非HFE相关两大类。其中，HFE相关主要为Ⅰ型，突变基因为HFE基因C282Y、H63D、S65C；非HFE相关包括Ⅱ型（青少年型）、Ⅲ型[突变基因为转铁蛋白受体2（TFR2）]和Ⅳ型[突变基因为膜铁转运蛋白（SLC40A1）]，Ⅱ型又进一步分为ⅡA型[突变基因为HFE2，其蛋白产物为铁调素调节蛋白（HJV），其中欧洲为G320V、我国为C321X]和ⅡB型（突变基因为编码铁调素的HAMP）。继发性血色病病因包括：①需长期输血的各种严重贫血，包括再生障碍性贫血、纯红细胞再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、慢性肾衰竭长期血液透析者；②重型β地中海贫血、丙酮酸激酶缺乏、遗传性球形红细胞增多症等溶血性贫血，即使不长期输血也可并发血色病；③铁粒幼细胞贫血；④脾肾或门脉静脉分流术后。在诊断原发性血色病时，必须除外上述疾病。

为了明确肝脏病变的性质，为患者进一步行肝脏穿刺活检，病理检查示肝脏形态符合含铁血黄素沉着症（图5）。基因检测示：受检者HFE2（NM_213653.3）基因1~4号外显子杂合缺失，并已经过MLPA方法证实（表3）。

图5. 肝脏穿刺活检病理检查

表3. 基因检测

至此，患者的诊断明确：低促性腺激素性性功能减退症；糖尿病前期；继发性骨质疏松症；肝硬化；原发性血色病（ⅡA型）。

血色病的治疗和预后、随访结果

青少年血色素沉着症（JH，也称为2型HH）是原发性血色病中最严重的类型，一般在30岁前发病，JH2A是最常见的类型。最常见的死亡原因是铁超负荷心肌病、心衰和肝硬化。

在该患者的治疗方面，针对原发病：①限制外源性铁的摄入，尽可能减少铁沉积；②静脉放血治疗：一次放血约200 ml，并辅以强心、利尿、扩血管等治疗；③使用地拉罗司降低铁负荷。针对并发症：予以睾酮替代治疗、生活方式+降糖药物、保肝药物、补钙+活性维生素D。

患者经过性激素替代治疗后3个月随访，第二性征部分改善，性功能部分好转，睾酮水平有所提升（1.42 nmol/L），但仍低于正常。

小结

熟练掌握内分泌系统特异性影像学的表现，有助于提升临床医生的诊治水平。比如，在该病例中，如果熟悉血色病在垂体MRI中的特异性表现，将有助于早期识别血色病并予以相应治疗。内分泌系统的表现可能是某种系统性病变的冰山一角，需抽丝剥茧，揭秘全貌。

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）